抗腫瘤藥物處方審核要點

觀榮貴，許依寧，劉澍，劉韜

(中山大學腫瘤防治中心藥學部/華南腫瘤學國家重點實驗室/腫瘤醫學協同創新中心，廣州 510060)

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一大類疾病，已成為全球第二大死亡原因[1]。據估計，2018年全球癌癥新發病例和死亡病例分別為1810萬例和960萬例[2]；我國2015年惡性腫瘤新發病例和死亡病例分別為392.9萬例和233.8萬例。且近十多年來我國惡性腫瘤的發病率和死亡率每年的增幅分別為3.9%和2.5%[3]。藥物治療是腫瘤治療的重要手段之一，越來越多的抗腫瘤藥物被應用于臨床。藥師是處方審核工作的第一責任人，審核的處方包括紙質處方、電子處方以及病區用藥醫囑單[4]。抗腫瘤藥物處方的審核主要分為涵蓋細胞毒性化療藥物、內分泌治療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物等在內的化療方案審核及聯合預處理藥物或患者其他基礎性疾病或并發癥用藥的審核兩部分，除常規的“四查十對”外，還要考慮抗腫瘤藥物的化療方案、特殊用法、用藥順序、預處理等情況，涉及面廣、循證證據更新快，對審方藥師的專業知識要求更高[5]。筆者結合工作經驗，并參考《醫療機構處方審核規范》《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2018年版)》《醫院處方點評管理規范(試行)》《北京市醫療機構處方專項點評指南》等文件，總結梳理抗腫瘤藥物處方審核工作中應著重考慮的要點，以期為抗腫瘤藥物處方審核提供參考，促進安全用藥。

1 適應證是否適宜

抗腫瘤藥物化療方案主要根據患者的機體狀況以及腫瘤的病理類型、侵犯范圍(分期)和發生趨勢等制定。一般而言，只有經組織或細胞學病理確診、或特殊分子病理診斷成立的惡性腫瘤，才有使用抗腫瘤藥物的指征。針對患者疾病類型的不同特性，往往有指南推薦的相應的化療方案。例如，治療非小細胞肺癌中的培美曲塞聯合順鉑方案，其中培美曲塞適用于非鱗狀細胞非小細胞肺癌，診斷為鱗狀細胞非小細胞肺癌患者用此方案則不適宜[6-7]。若選用新型抗腫瘤藥物，要注意是否需要進行基因檢測，部分靶向抗腫瘤藥物需要有明確靶標后方可使用。如西妥昔單抗，用于表達表皮生長因子受體、RAS基因野生型的轉移性結直腸癌，用于RAS基因突變型患者則不適宜[8-10]。通常來講，醫師應嚴格遵循化療方案中相應藥品說明書規定的適應證進行用藥，但由于目前上市的抗腫瘤藥物尚不能完全滿足腫瘤治療的用藥需求，且抗腫瘤藥物的研究發展迅速，循證證據更新快，藥品說明書的內容往往滯后于臨床實踐，一些具有高級別循證醫學證據的用法未能及時在藥品說明書中體現，臨床上超藥品說明書適應證的用藥情況經常出現。在尚無更好治療手段的情況下，醫療機構應根據其他國家或地區批準的藥品說明書、國內外權威診療規范或指南等，制定相應的管理制度，對藥品說明書未明確、但具有循證醫學證據的用法進行嚴格管理。例如，奧沙利鉑用于治療胃癌，該適應證在國內雖未被批準，卻已是美國國立綜合癌癥網絡、中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會等指南推薦的治療胃癌方案中的常用藥物[11-13]。而阿帕替尼用于治療乳腺癌，目前美國國立綜合癌癥網絡、中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會指南未見提及[14-15]，僅限于Ⅱ期臨床試驗報導[16-18]，該超藥品說明書適應證用法證據級別較低，尚需作進一步驗證以權衡使用。

2 遴選的藥品是否適宜

除了考慮患者是否有使用抗腫瘤藥物的指征，還要考慮患者的其他具體情況，如患者是否有該類藥物的過敏史與使用禁忌(如老年人、兒童、孕婦及哺乳期婦女等特殊人群或臟器功能、絕經與否、合并疾病等情況)，使用的藥物是否與患者疾病輕重程度相符。例如，門冬酰胺酶在使用前需做過敏試驗，陽性者禁用；大部分抗腫瘤藥物禁用于妊娠哺乳期婦女；蒽環類抗腫瘤藥物禁用于嚴重器質性心臟病或心功能異常者；他莫昔芬禁用于有眼底疾病者；芳香化酶抑制劑禁用于絕經前婦女，同時也要注意芳香化酶抑制劑之間的換用情況，一種藥物治療失敗后不可再換為同類藥物，如非甾體類芳香化酶抑制劑(來曲唑、阿那曲唑)治療失敗后，可以考慮換為甾體類芳香化酶抑制依西美坦，而不是來曲唑和阿那曲唑之間換用。

3 藥品劑型或給藥途徑是否適宜

臨床一般根據腫瘤所在部位、所選化療方案，并結合抗腫瘤藥物的性質來確定具體的給藥途徑，常見給藥途徑包括口服、皮下注射、肌內注射、靜脈推注、靜脈滴注等。但在某些特殊情況下改變常規的給藥途徑，采取特定的給藥方式可以加大對腫瘤細胞的殺傷力度，并減少對全身的不良反應，這些特殊給藥途徑包括腔內注射、動脈插管化療、鞘內注射、局部注射等。考慮到藥品說明書的法律效力及抗腫瘤藥物使用的有效性和安全性，在無充分循證醫學證據的支持下，抗腫瘤藥物的使用應嚴格遵守說明書注明的給藥途徑。例如，曲妥珠單抗藥品說明書[用法用量]項明確標示請勿靜脈推注或靜脈快速注射，應避免靜脈推注和靜脈快速注射；硼替佐米藥品說明書[用法用量]項也明確標明該品僅用于靜脈注射給藥，鞘內注射會導致死亡，應嚴格杜絕該藥鞘內注射。而硼替佐米皮下注射的用法在國外說明書有批準，且研究顯示皮下注射相比靜脈注射療效相當、不良反應更低[19]，臨床上在備案批準的情況下可權衡使用。

4 用法用量是否適宜

同一種抗腫瘤藥物往往有多種適應證，對于每種適應證其給藥途徑可能也各不相同，給藥劑量方面可能存在差異，需要關注每種適應證的不同用法用量、是否有劑量過大或不足的問題、給藥頻次或給藥間隔時間是否合理，周期療程是否合理，此外還應該特別注意老年人、兒童、孕婦以及哺乳期婦女、臟器功能不全等特殊人群以及單用或聯用方案、大劑量間歇給藥、短期連續給藥、序貫給藥等特殊情況的用藥劑量是否進行了調整。例如，阿糖胞苷用于治療急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、腦膜白血病等不同疾病時根據不同的治療方案分別有相應的用藥途徑及療程劑量。

5 溶媒選擇是否適宜

對于需溶解和(或)稀釋的抗腫瘤藥物，溶媒品種若選擇不恰當，藥物與溶媒混合后可能發生相互作用，出現變色、渾濁、結晶、沉淀、絡合、降解等現象，導致藥物失活從而影響療效，嚴重時甚至會引起藥物不良事件的發生。同一種藥物因不同生產廠家、不同劑型、不同給藥途徑等情況均可能影響溶媒品種的選擇。例如，奧沙利鉑需溶解于5%葡萄糖注射液，因其可與氯化鈉溶液中的Cl-發生取代反應和水合反應；順鉑注射液和卡鉑注射液，不同廠家對溶媒品種的要求不同；紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、白蛋白結合型紫杉醇，因劑型不同，對溶媒品種的要求也不同；阿糖胞苷可溶于注射用水、0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，含或不含防腐劑。但用于鞘內給藥時，該藥品說明書建議用不含防腐劑的0.9%氯化鈉注射液配制。

溶媒用量會影響配置后藥物的濃度及輸注時間，進而可能影響藥物的穩定性、療效或不良反應等，在藥物使用過程中亦是不可忽視的問題，同時要留意同一藥物不同廠家其溶媒用量要求可能不同。例如，依托泊苷要求配制濃度≤0.25 mg·mL-1，靜脈滴注時間不少于30 min；多西他賽注射液有廠家要求配制濃度≤0.9 mg·mL-1，也有廠家要求配制濃度≤0.74 mg·mL-1。

6 預處理是否適宜

大部分抗腫瘤藥物具有明顯的毒副作用，為了減輕化療的不良反應，在臨床上常常采用一些預處理措施，以減輕患者痛苦。例如，順鉑大劑量使用時，必須進行水化和利尿；紫杉醇注射液變態反應發生率高，使用前要先給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁；為預防或減少相關的血液學毒性，培美曲塞給予葉酸和維生素B12進行處理；異環磷酰胺可致出血性膀胱炎，大劑量使用時應水化利尿，并配合美司鈉處理；伊立替康常見不良反應為膽堿綜合征及遲發性腹瀉，需阿托品及洛哌丁胺進行處理。預處理是腫瘤藥物治療中的一個特點，應依照相應的給藥途徑、用法用量等審核要點進行審核。

7 聯合用藥是否適宜

抗腫瘤藥物之間的聯用、抗腫瘤藥物與其他疾病或并發癥用藥之間的聯用在臨床上經常出現，一個完整的腫瘤治療用藥方案往往包含多種藥物的聯合使用。對于抗腫瘤藥物聯合用藥處方的審核，應注意：①是否存在重復給藥，包括同種藥物的重復使用和相同藥理機制的不同藥物的重復使用；②是否存在配伍禁忌；③是否存在藥動學或藥效學上的相互作用。抗腫瘤藥物的使用應盡量避免可能造成不利影響的聯合用藥。例如，華蟾素片和安替可膠囊的聯用，可能導致華蟾素片有效成分用量過大而增加毒性；多柔比星和米托蒽醌同屬蒽環類抗腫瘤藥物，藥理作用機制相同，不良反應疊加；替加氟片呈堿性且含碳酸鹽，應避免與含鈣、鎂離子或酸性較強的藥物合用；甲氨蝶呤與青霉素類藥物聯用，會使前者清除率降低，容易導致毒性；大劑量順鉑的水化利尿不宜選擇呋塞米，因為順鉑化療期間與其他具腎毒性或耳毒性藥物合用會增加其毒性。

8 給藥順序是否適宜

抗腫瘤藥物聯合化療方案中的給藥順序也會影響藥物的療效以及毒副作用，化療方案給藥順序的制定一般遵循三大理論原則：①藥物相互作用原則。化療藥物之間可能發生藥動學或藥效學方面的相互作用，應注意給藥的先后順序以盡量增大療效或減少毒副作用；②細胞增殖動力學原則。對于增殖較快的腫瘤，處于增殖期的腫瘤細胞較多，一般先用周期特異性藥物殺滅周期敏感細胞，再用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞；而增殖較慢的腫瘤，處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物大量殺滅腫瘤細胞，驅動G0期細胞進入增殖期后再使用周期特異性藥物。③藥物刺激性原則。根據化療藥物對血管的刺激性可將其分為非發皰劑、刺激性藥物、發皰劑三類[20]。使用非順序依賴性化療藥物時(不違背①②原則)，應根據藥物的局部刺激性大小以及配置后濃度高低來安排給藥順序，但目前該理論還存在爭議，尚未形成定論[21-22]。抗腫瘤藥物給藥順序的審核應以含相應療效或毒性比較的研究作為循證依據，對于未明確報道給藥順序的化療方案，應按照該方案臨床試驗中的給藥順序進行[23-24]。例如，治療結直腸癌的FOLFIRI方案中，先給予伊立替康，再給予亞葉酸鈣，最后給予氟尿嘧啶，伊立替康中間體SN-38的藥物濃度-時間曲線下面積較亞葉酸鈣→氟尿嘧啶→伊立替康順序下降40.1%(P<0.05)，不良反應減少，耐受性更好[25]。

9 結束語

抗腫瘤藥物處方的審核包括合法性、規范性和適宜性三個方面的審核。隨著電子處方系統的普及，合法性審核及規范性審核按照《處方管理辦法》的要求基本可以通過信息化手段在系統中設置完成，藥師審核處方的重點逐漸轉移到用藥適宜性審核[26]。國內藥學人員也在不斷探索抗腫瘤藥物處方審核的有效方法，以期為審核工作中的具體細節落實提供可行性參考。例如，借助處方審核信息系統平臺，一方面可以實現相對簡單的自動審核提高審核效率，另一方面可以整合患者信息為人工審核提供必要的信息支持[27-28]；又如，針對不同癌種及所選化療方案，運用“六步法”進行處方審核[29-31]；再如，基于循證依據事先建立抗腫瘤藥物合理應用評價體系，以及時干預臨床用藥中存在的問題[32-34]。本文提及的抗腫瘤藥物處方審核工作中應考慮的八大要點因素，亦是上述抗腫瘤藥物處方審核方法中著重考慮的基本點。由于腫瘤治療的專科特殊性，抗腫瘤藥物的超藥品說明書使用現象相對普遍[35-36]，而且隨著藥物研究的不斷深入，其用藥依據處于不斷更新、不斷完善的動態變化過程之中，對于有爭議的用藥情況，需要醫院內部各科室間討論達成共識，形成審方規則，加強管理。同時藥學部門須不斷結合最新的循證用藥依據以及本院的實際用藥情況，總結分析處方審核中的不合理用藥現狀，通過“反饋-決策-控制”循環更新完善審方規則。