基因編輯嬰兒事件及相關問題探討

□ 劉冬梅 LIU Dong-mei

2018 年11 月，一條爆炸性新聞震驚全球：一對名為露露和娜娜的基因編輯雙胞胎姐妹不久前在我國誕生。之所以稱之為爆炸性新聞，是因為這對雙胞胎姐妹尚處于胚胎未植入母親子宮時，賀建奎領導的團隊就對其CCR5 基因進行了編輯修改。因為她們的父親是HIV 感染者，此舉的目的是使她們出生后能夠天然抵抗艾滋病。這起世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒事件，一經披露就在國內外引起巨大爭議。

基因編輯技術及其價值

1.什么是基因編輯技術。基因編輯技術是指能夠讓人類對目標基因進行“編輯”，實現對特定DNA 片段的敲除、加入等技術。目前已知的基因編輯技術有三種，即鋅指核酸內切酶(ZFN)、類轉錄激活因子效應物核酸酶(TALEN)和基因組定點編輯技術(CRISPR/Cas9)。“CRISPR(clustered regularly interspersed short palindromic repeats)的意思是規律成簇的、間隔短回文重復序列，源自于古細菌及細菌中的后天免疫系統，能幫助細菌有效抵抗病毒等入侵造成的損傷。當重復序列與入侵病毒‘遭遇’時，細菌就會產生一段與病毒序列相匹配的RNA，它被稱為‘向導RNA’，能夠同負責切割DNA 的Cas酶結合在一起，二者的職責就是發現并‘隔離’病毒序列，從而阻斷病毒復制。在細菌這套‘防御’系統的基礎上，科學家發明一種新技術即CRISPR基因組編輯技術，通過‘修飾’Cas酶與‘向導RNA’，促使二者的聯合體與他們想要在細胞基因組里‘剔除’的某一DNA 相匹配，從而‘誘導’DNA 進行修復”[1]。1987年，日本科學家石野良純首先在一份大腸桿菌的研究報告中提到這個序列。2002 年，此序列被科研人員命名為CRISPR。2012年，科研人員在哺乳類細胞中發現了CRISPR/Cas9 的作用機制。CRISPR/Cas9 基因編輯技術一問世，就有著超越鋅指核酸內切酶(ZFN)、類轉錄激活因子效應物核酸酶(TALEN)的優勢，在不斷進行技術改造以后，更被認為是能夠在活細胞中進行最便捷、最有效地“編輯”任何基因的技術。

2.CRISPR/Cas9 技術的價值。近年來，CRISPR/Cas9 基因編輯技術“在醫學基礎研究、免疫細胞治療、遺傳缺陷修復、腫瘤防治、藥物制備、動植物基因改造、農業生產、環境保護等領域均顯示出良好的應用前景，其蘊含的經濟效益和社會效益巨大”[2]。首先，發現新的藥物靶標。“科研人員利用CRISPR/Cas9 基因編輯技術揭示出新的藥物靶標，從而可能潛在地改進PD-1 檢查點抑制劑(一類新的有前景的癌癥免疫療法)的療效。剔除腫瘤細胞中的Ptpn2 基因會使它們對PD-1 檢查點抑制劑更加敏感。這些抑制劑釋放免疫細胞上的‘車閘’，使它們能夠發現和摧毀癌細胞[3]”。其次，開發治病新型療法。CRISPR/Cas9 基因編輯技術能夠幫助研究人員直接精確地將引發疾病發生的基因植入細胞中，從而獲取細胞模型來進行更為深入的研究，這為后期開發一系列人類疾病的新型療法提供了新的希望，比如治療阿爾茲海默氏癥等[4]。第三，在基因層面進行疾病治療。研究人員已經運用CRISPR/Cas9 基因編輯技術，對1/250小鼠模型初始細胞中的Fah 基因進行了修正，對成年動物的基因疾病給予有效治療，也可以將此治療方法用于人類基因疾病的治療中。如“針對某些單基因遺傳病，這項技術可以對生殖細胞中的致病基因進行編輯改造，以便一勞永逸地解決某些家族遺傳病”[5]。2015 年4 月18 日，中山大學生命科學學院黃軍就研究團隊在國內期刊《Protein & Cell》上發表的研究成果稱，他們利用基因編輯技術，通過修改人類胚胎基因中可能導致β型地中海貧血的基因來預防這一疾病的發生[6]。再比如，英國劍橋大學的Wellcome Trust Sanger 研究所利用CRISPR/Cas9 基因編輯功能，對成年人急性白血病(Acute myelocytic leukemia， AML)的細胞系進行全面篩選，找到了關鍵基因，為今后AML 的有效治療確定出許多基因靶標。

幾點思考

由于技術上還存在著安全風險以及涉及倫理規范等問題，研究人員都不會在生殖細胞、受精卵以及早期胚胎中應用CRISPR-Cas 9 技術，只是將其用在體細胞中，即使采用受精卵，也不允許受精卵發育超過14 天。賀建奎的基因編輯嬰兒的出世，創造了世界第一，但是這個第一來得并不合乎技術與倫理規范。

1.存在健康隱患。當今醫療技術的發展，已使醫生能夠阻斷Human Immunodeficiency Virus 代際傳遞。因此，賀建奎為預防HIV 感染而進行基因編輯嬰兒的理由牽強，對防止HIV 感染并不具有明確性。對于HIV 患者而言，目前醫生已經掌握了讓他們生出健康后代的技術，成功率在95%以上。也就是說，只要做好抗病毒治療、受孕過程中的藥物阻斷、無損傷分娩等操作步驟，上述目標是可以實現的，而且母嬰阻斷治療屬于免費范疇，其他相關費用總計不過數千元。比較而言，賀建奎的基因編輯嬰兒仍然有感染HIV 的風險。原因在于HIV 病毒存在變異體以及多種亞型，其中R5/X4、X4 型的HIV 病毒并非通過CCR5 感染細胞而是CXCR4。因此，即使基因編輯能夠使CCR5 的功能喪失，CCR5 基因缺陷的嬰兒也只能對通過CCR5 感染HIV 病毒產生“免疫”，而對X4、R5/X4 等類型的HIV 無效。

CRISPR-Cas 9 脫靶的風險仍然存在，即“CRISPR-CAS系統本來要靶向編輯單個基因，但它有可能植入到基因組的不相干位點，導致基因突變或打亂基因與基因之間、基因與環境之間的固有平衡，誘發可世代遺傳的醫源性傷害[7]”。同時，CCR5屬于人體內的正常基因，在神經系統、免疫系統及多種干細胞中均有表達，其功能的缺失有可能使基因編輯嬰兒患上神經系統、造血系統、免疫系統和心血管系統方面的疾病。CRISPR-Cas 9系統對P53 蛋白具有逆選擇性，即P53 功能異常的細胞才易被基因編輯，而P53 蛋白具有抑制癌癥的作用。因此，賀建奎的基因編輯嬰兒未來患上癌癥的風險是相當高的。2017 年2 月，賀建奎在科學網就人類胚胎基因編輯撰文說：“CRISPR-Cas 9是一種新技術，我們需要更多深入的研究和了解。不論是從科學還是社會倫理的角度考慮，沒有解決這些重要的安全問題之前，任何執行生殖細胞系編輯或制造基因編輯人類的行為是極其不負責任的。”

2.知情權是否明確。眾所周知，生育健康的后代，對我國數百萬育齡夫婦來講是何等重要，但無論這些問題如何迫切需要解決以及解決起來如何棘手，都不意味著受試者及社會公眾的知情權可以忽略不計。相反，受試者的知情同意情況應該受到特別關注。當生物科學研究涉及招募一些志愿受試者時，且這類受試者又是因不孕不育或攜帶艾滋病毒而面臨巨大生存壓力的人群時，研究人員應該自始至終特別關注以下幾個問題：嬰兒父母是如何知道該項目的研究內容的，是否完全知道該項目的利與弊，了解程度如何；嬰兒父母在什么情況下同意參加該項研究的；項目研究過程，是否獲得全面幫助與照顧；是否可以自愿退出該項目研究。但據目前公開的信息來看，賀建奎的基因編輯嬰兒對受試者及社會公眾的知情權做得不到位。因此，對其基因編輯嬰兒的行為應予以阻止，其他人員也不宜效仿。

3.倫理審查存在問題。從各網站公布的信息來看，賀建奎的試驗有一個深圳和美婦兒科醫院醫學倫理委員會的審查。但這份倫理審查申請書寫得極不規范，是按照“科研項目”的標準填寫的，不符合醫學倫理審查的要求。在申請書的最后一段，將“占領整個基因編輯相關治療技術門檻的制高點”“超越2010 年獲得諾貝爾獎的體外受精技術領域的開創性研究，為無數的重大遺傳性疾病的治療帶來曙光”列入其中。因此，該項目申請書的文字描述不是很規范。深圳市衛生計生委醫學倫理專家委員會表示，這個項目沒有在他們那里報備。目前，賀建奎基因編輯嬰兒項目的倫理審查陷入巨大爭議。

應該限制基因編輯嬰兒的再次出生

鑒于基因編輯人類生殖系基因可能會帶來無法預知的災難性后果，且這個后果會垂直傳遞給子孫后代，2015 年12 月在華盛頓召開了全球基因編輯峰會，與會者達成一項共識，贊成基因編輯技術的基礎研究，也鼓勵基因編輯技術在體細胞層面上的臨床應用。但出于安全風險、社會及醫學倫理等方面的考慮，對于生殖細胞的基因編輯，要嚴加限制與控制。