麝香保心丸聯用阿托伐他汀鈣治療急性冠脈綜合征致藥源性肝損傷病例分析

龍萍，王莉，魏安華

[1.泰康同濟(武漢)醫院藥學部，武漢 430050；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030；3.湖北省中山醫院陽邏院區藥學部，武漢 430415]

臨床上強化他汀類藥物治療可逆轉動脈粥樣斑塊[1]，有關指南和共識均推薦急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者應早期啟動高強度他汀類藥物治療[2-3]。麝香保心丸具有舒張血管、改善心肌缺血、縮小心肌梗死面積[4]作用，臨床廣泛用于ACS的防治。文獻報道兩藥聯用可提高治療效果[5-6]。他汀類藥物可通過改變脂質代謝而影響肝臟功能[7]，文獻[8]報道麝香保心丸有保護肝功能作用。本文中1例ACS患者長期使用阿托伐他汀鈣，肝功能指標保持正常，聯用麝香保心丸后轉氨酶急劇上升。筆者目前尚未見兩藥聯用或單用麝香保心丸引起藥源性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)的報道，故在本文對該病例進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例簡介

患者，男，68歲。因“再次發作心前區悶脹不適，伴有胸痛”，于2019年1月14日入住華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院主院區。患者3個月前開始無明顯誘因下反復心前區悶脹不適，伴胸痛，癥狀持續不緩解，至武漢市某醫院行冠狀動脈造影，提示“冠狀動脈粥樣硬化，前降支心肌橋，術中見左冠狀動脈痙攣。”未予支架植入，給予抗血小板、抗凝、穩定斑塊等對癥治療，癥狀緩解。2019年1月13日19：00，患者心前區悶脹不適，至同濟醫院主院區門診就診，門診以“急性心肌梗死”收入心內科。患者既往有糖尿病史6年，否認肝炎、結核病史，無藥物過敏史，無吸煙史，否認飲酒史。

入院體檢：體溫36.5 ℃，血壓130/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏75 次·min-1，呼吸20次·min-1，神志清楚，精神尚可，體檢合作。全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結無腫大，頸軟，頸動脈搏動正常。心率75次·min-1，心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，雙腎區無叩痛。

輔助檢查：血葡萄糖2.24 mmol·L-1(↓)，糖化血紅蛋白6.1%，D-二聚體定量0.33 μg·mL-1，凝血4項凝血酶原時間14.7 s(↑)，凝血酶原活動度 78.0%，國際標準化比值(INR)1.15，纖維蛋白原3.80 g·L-1，活化部分凝血活酶時間42.7 s(↑)，凝血酶時間 15.5 s，高敏心肌肌鈣蛋白Ⅰ1 731.3 pg·mL-1(↑)，肌紅蛋白124.9 ng·mL-1，肌酸激酶MB型同工酶7.5 ng·mL-1(↑)，總膽固醇2.49 mmol·L-1，三酰甘油0.34 mmol·L-1，高密度脂蛋白 1.18 mmol·L-1，低密度脂蛋白 1.04 mmol·L-1。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)13 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 27 U·L-1，總蛋白65.0 g·L-1，總膽紅素16.0 μmol·L-1，其他實驗室檢查均正常。彩超-心臟+心功能+室壁運動分析：右室流出道不增寬(23 mm)，主動脈瓣環處寬度(22 mm)，升主動脈近端不增寬(26 mm)，主動脈瓣回聲正常，開放可。肺動脈主干內徑(22 mm)。左心房擴大(36 mm)。

入院診斷：①冠心病，ACS，②2型糖尿病。2019年1月14日給予阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素、單硝酸異山梨酯、美托洛爾、阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，批號：S56776，20 mg，po qd)、格列美脲、阿卡波糖等對癥支持治療。2019年1月15日加用麝香保心丸(上海和黃藥業有限公司，批號：180612)2粒(規格：每粒22.5 mg)，po tid。2019年1月19日，肝功能檢查：ALT 1 769 U·L-1(↑)，AST 1 522 U·L-1(↑)，臨床藥師檢查所用藥物，考慮藥物導致肝功能異常可能，建議停用阿托伐他汀鈣，醫師同意藥師建議，同時停用阿托伐他汀鈣片和麝香保心丸。加用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂，密切關注病情變化，監護肝功能。2019年1月20日、1月21日、1月22日、1月24日、1月26日患者ALT分別為 1 058，698，513，306，181 U·L-1；AST分別為443，235，120，57，38 U·L-1。肝功能指標逐漸下降，AST恢復正常。患者病情好轉，一般情況可，于2019年1月28日出院。出院帶藥：肌苷片 0.2 g (po，tid)；阿卡波糖(商品名：拜糖平)50 mg (po，tid)。藥師與患者保持聯系，跟蹤患者肝功能情況。2019年2月1日、2019年2月14日肝功能均正常。2019年2月18日再次服用阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，批號：X37792)20 mg，qd，2019年3月18日、4月5日復查，肝功能正常。

2 討論

2.1患者肝功能異常原因 因藥物本身或其代謝物或由于特殊體質對藥物超敏感性，或對藥物耐受性降低而導致的DILI[9]，可以表現為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占報告病例數的90%以上，少數患者可發生威脅生命的暴發性或重癥肝功能衰竭。生化檢查膽紅素、ALT、AST、膽固醇及堿性磷酸酶均中高度升高。該患者存在DILI危險因素：高齡(68歲)，口服多種藥物(經肝臟代謝，增加肝臟負擔)，其中有說明書明確載有肝臟不良反應的藥物，如阿托伐他汀鈣、阿司匹林、美托洛爾，文獻報道有肝損害的藥物，如氯吡格雷[10]、阿卡波糖[11]等。排除其他肝損傷病因，考慮可能是這些藥物或其相互作用導致該患者肝功能異常。

2.2藥師對DILI的判斷及處置

2.2.1可疑藥物的排除 患者在其他醫院接受阿司匹林、氯吡格雷、美托洛爾、阿托伐他汀鈣、格列美脲、阿卡波糖治療，出院后按醫囑堅持服用上述藥物，肝功能正常。2019年1月14日入住華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，ALT13 U·L-1，AST27 U·L-1，可排除上述藥物所致轉氨酶升高。2019年1月15日加用麝香保心丸，2019年1月19日轉氨酶急劇升高(ALT 1769 U·L-1，AST 1522 U·L-1)，膽紅素正常。停用阿托伐他汀鈣、麝香保心丸，予保肝治療，其他藥物治療方案繼續執行，患者轉氨酶持續下降，逐步恢復正常。出院后患者再次使用阿托伐他汀鈣，肝功能正常。阿托伐他汀鈣(立普妥)、麝香保心丸聯用與肝損傷發生有時間關聯性，根據國家食品藥品監督管理總局制定的藥品不良反應(ADR)評價標準[12]和中華醫學會肝病學分會藥物性肝損傷診治指南所表述的“急性DILI的臨床表現通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1 d、長達數月。多數患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生物化學指標不同程度的升高”[13]。因此可判斷：①可能是阿托伐他汀鈣聯用麝香保心丸導致急性DILI；②阿托伐他汀鈣與麝香保心丸中的某一種或某些成分相互作用引發DILI；③麝香保心丸導致DILI。

2.2.2DILI的評估 Roussel Uclaf因果關系評估法(RUCAM)是DILI因果關系評估中最為公認的評估方法[14]。以RUCAM評估阿托伐他汀鈣聯用麝香保心丸引發急性DILI，結果為 8分，提示很可能。

檢索萬方數據、中國知網，筆者未見麝香保心丸及其成分導致DILI的報道。有證據表明麝香保心丸能有效抑制動脈壁炎癥反應，對冠心病患者血管內皮細胞有明顯保護作用[15]。冠心病患者長期服用麝香保心丸不會對肝腎功能產生影響[16]。有人對麝香保心丸聯合阿托伐他汀鈣治療ACS進行療效觀察，將60 例確診為ACS 患者隨機分為對照組和治療組。對照組 30 例給予阿托伐他汀鈣治療，治療組 30 例給予麝香保心丸加阿托伐他汀鈣治療。結果顯示麝香保心丸聯合阿托伐他汀鈣治療ACS具有協同性，兩者聯用可增加療效，降低使用大劑量阿托伐他汀鈣所致的嚴重不良反應發生率[6]。

該患者因聯用阿托伐他汀鈣和麝香保心丸導致急性DILI，原因可能是：①患者因素[13]，包括遺傳學因素和非遺傳學因素。遺傳學因素主要指藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系統等基因多態性與DILI相關。不同種族患者對DILI易感性可能存在差異；②藥物因素。麝香保心丸由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片組成，可能因為患者上述因素而對麝香保心丸或對其某些成分的高敏感性或低耐受性導致肝損傷或潛在肝損傷。

該例患者使用阿托伐他汀鈣時加用麝香保心丸后ALT、 AST急劇升高，因臨床同時停用該兩種藥品，之后未再使用麝香保心丸，對患者住院期間未進行影像學檢查，目前尚無其他臨床循證支持兩藥聯用導致DILI，因此如需進一步肯定，還需要拓展臨床觀察病例和相關實驗研究證實。

筆者在本文報道并分析了阿托伐他汀鈣聯用麝香保心丸導致DILI，雖然該兩種藥品聯用是目前臨床常規治療ACS有效安全的方案，但因為患者個體差異，也可能出現肝損害或潛在肝損傷的風險，臨床應結合導致DILI的年齡、性別、藥物及藥物相互作用等高危因素，綜合評價患者發生DILI的風險，優選藥物治療方案。發生DILI時，應尋找原因，停用可疑藥物，優化治療方案，避免不良事件再次發生。