治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤新藥
——塞利尼索(selinexor)

陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞(plasma cell)惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導(dǎo)致相關(guān)器官和組織損傷。常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為血鈣水平升高、骨髓瘤性腎病、貧血、溶骨性損害或有壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松，有癥狀的高粘滯性血癥，淀粉樣病變和反復(fù)細(xì)胞感染等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)2015年新修訂的骨髓瘤R-ISS預(yù)后分期和《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》(2017年修訂版)[1-2]，MM分為3期。Ⅰ期：5年的總生存率為82%。血清β2微球蛋白<3.5 mg·L-1和血清白蛋白≥ 35 g·L-1；并符合下述各項(xiàng)：① 血紅蛋白>100 g·L-1；②血鈣正常或≤120 mg·L-1；③骨骼結(jié)構(gòu)正常或僅有一處溶骨性病變；④M蛋白合成率低，IgG<50 g·L-1、IgA<30 g·L-1；和尿本周蛋白<4 g·(24 h)-1及乳酸脫氫酶和間期熒光原位雜交(interphas fluorescence in situ hybridization，iFISH)檢查正常。Ⅱ期：5年總生存率為62%，檢測(cè)指標(biāo)介于I期和Ⅲ期之間；Ⅲ期：5年總生存率為40%，血清β2微球蛋白≥5.5 mg·L-1；并符合下述至少任何一項(xiàng)：①血紅蛋白<85 g·L-1；②血鈣>120 mg·L-1；③溶骨性病變>3處；④M蛋白合成率高，IgG>70 g·L-1、IgA>50 g·L-1；和尿本周蛋白>12 g·(24 h)-1。亞型A：腎功能正常(血肌酐<20 mg·L-1)， 亞型B；腎功能損傷(血肌酐≥20 mg·L-1)。MM約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，也是第2位常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤。中老年人多發(fā)，男女患者的比例為3：2，大多患者年齡>40歲，至今尚不能治愈，呈現(xiàn)治療-緩解-復(fù)發(fā)-治療-再緩解-再?gòu)?fù)發(fā)的惡性循環(huán)過(guò)程。既往接受過(guò)的治療方案，包括2種蛋白酶體抑制藥(protease inhibitor，PIs)，如硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)、2種免疫調(diào)節(jié)藥，如來(lái)那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺 (pomalidomide)和CD38單克隆抗體，達(dá)雷妥尤單抗(daratumumab)等3大類(lèi)藥物治療，仍出現(xiàn)五重耐藥難于治愈的病癥。Selinexor暫譯名為塞利尼索，亦譯為塞立奈索。代號(hào)為KPT-330和ATG-010，英文化學(xué)名為(2Z)‐3‐{3‐[3，5‐bis(trifluoromethyl)phenyl]‐1H‐1，2，4‐triazol‐1‐yl}‐N'‐(pyrazin‐2‐yl)- prop‐2-enehydrazide，英文縮稱(chēng)為SEL，中文化學(xué)名為(2Z)-3-[3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]- 1H‐1，2，4-三唑-1-基]-N'-吡嗪-2-基)丙基-2-烯酰肼。塞利尼索是全球首款用于治療MM的選擇性核輸出 (selective inhibitor of nuclear export， SINE)抑制藥，由美國(guó)Karyopharm Therapeutics公司創(chuàng)制。該公司于2017年10月12日和2018年5月24日分別與日本小野制藥株式會(huì)社(Ono Pharmaceutical)和中國(guó)德琪(浙江)醫(yī)藥科技有限公司(Antengene Corporation)簽署協(xié)議，授權(quán)這2家公司在中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣地區(qū)及日本、韓國(guó)和其他亞洲地區(qū)進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。Karyopharm公司于2018年11月，根據(jù)Ⅱb 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)提交塞利尼索片新藥上市申請(qǐng)(NDA)，獲得FDA受理，并被FDA授予孤兒藥地位和快速通道審評(píng)資格。2019年2月26日，美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)召開(kāi)會(huì)議，對(duì)塞利尼索的NDA進(jìn)行討論和投票表決。經(jīng)過(guò)對(duì)NDA數(shù)據(jù)仔細(xì)審查后，ODAC以8票否定、5票贊成的投票結(jié)果，不支持加速批準(zhǔn)塞利尼索。ODAC表示，F(xiàn)DA應(yīng)采取觀望態(tài)度，直到今年年底關(guān)鍵性Ⅲ期研究的數(shù)據(jù)得出結(jié)果。Karyopharm公司表示，將計(jì)劃與FDA在繼續(xù)審查塞利尼索片的NDA過(guò)程中密切合作，評(píng)估向前推進(jìn)的最佳路徑。致力于改善癌癥患者的預(yù)后，包括那些復(fù)發(fā)或難治性MM(relapsed or refractory MM，rrMM)患者在使用迄今為止批準(zhǔn)的最有效的三大類(lèi)抗骨髓瘤藥物治療后病情仍然發(fā)生進(jìn)展，這類(lèi)患者迫切需要新的治療方案。該公司已經(jīng)匯編并向FDA提交一份綜合臨床數(shù)據(jù)包，以支持對(duì)塞利尼索片的加速批準(zhǔn)請(qǐng)求，并致力于與FDA、患者和骨髓瘤社區(qū)合作，為那些沒(méi)有其他已知臨床受益選擇的患者提供塞利尼索片。ODAC的建議對(duì)FDA并不具有約束力，但FDA在做出最終審查時(shí)通常都會(huì)考慮其意見(jiàn)。美國(guó)FDA于2019年7月3日加速批準(zhǔn)塞利尼索片聯(lián)用低劑量地塞米松片上市，用于治療rrMM。塞利尼索片劑的商品名為Xpovio?[3-5]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對(duì)塞利尼索進(jìn)行致癌性研究。塞利尼索無(wú)致突變作用，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames實(shí)驗(yàn)和人淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)或在體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)均為陰性[3-5]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 尚未進(jìn)行塞利尼索影響動(dòng)物生殖能力的研究。在大鼠和猴進(jìn)行為期13周反復(fù)喂飼塞利尼索的毒性研究，塞利尼索≥1 mg·kg-1，觀察到雄大鼠附睪和睪丸中精子、精子細(xì)胞和生殖細(xì)胞減少。塞利尼索≥2 mg·kg-1，雌大鼠卵巢卵泡明顯減少。給猴喂飼塞利尼索≥1.5 mg·kg-1，觀察到睪丸單細(xì)胞壞死。上述塞利尼索的劑量，按非房室模型計(jì)算的血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積所有時(shí)間點(diǎn)(AUClast)對(duì)全身藥物的接觸量，分別相當(dāng)于人用推薦口服80 mg劑量的0.11，0.28和0.53倍。孕大鼠在胚胎-胎仔發(fā)育的器官形成期，每天喂飼塞利尼索0，0.25，0.75或2 mg·kg-1，按AUC估算，塞利尼索0.75 mg·kg-1的劑量組，其藥物的接觸量，相當(dāng)于人用臨床推薦劑量的0.08倍，使胎仔體質(zhì)量減輕、骨化不完全或延遲和骨骼變異。塞利尼索的劑量為2 mg·kg-1，觀察到胎仔骨骼畸形，包括小眼、胎兒水腫、腎臟錯(cuò)位和先天畸形的永存動(dòng)脈干(persistent truncus arteriosus)[3-5]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 塞利尼索可逆性抑制核輸出的腫瘤抑制蛋白(tumor suppressor proteins，TSP)和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)藥，并阻斷輸出蛋白1(exportin 1，XPO1)和致癌蛋白的mRNAs。塞利尼索對(duì)XPO1蛋白的抑制作用，導(dǎo)致TSP在細(xì)胞核內(nèi)的積累，c-myc和cyclin D1等幾種癌蛋白的減少，細(xì)胞周期停滯和癌細(xì)胞凋亡。塞利尼索在體外MM細(xì)胞系、患者的腫瘤樣品的細(xì)胞和小鼠異種移植模型中均顯示出促凋亡活性[3-5]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抗MM活性 塞利尼索可引起癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡。但其接觸與應(yīng)答關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時(shí)間進(jìn)程尚不清楚。塞利尼索通過(guò)血液學(xué)惡性腫瘤患者良性的反饋循環(huán)增加對(duì)XPO1 mRNA的表達(dá)，顯示其對(duì)XPO1的抑制作用。臨床前研究和臨床試驗(yàn)表明，經(jīng)塞利尼索治療，可導(dǎo)致抑制腫瘤的核定位抑制蛋白(如p53和FOXO3A)，使細(xì)胞凋亡增加及腫瘤細(xì)胞增殖減少。塞利尼索通過(guò)抑制XPO1，優(yōu)先破壞癌細(xì)胞中三維核端粒的組織，而正常細(xì)胞受影響極小。在廣泛的髓系細(xì)胞中。塞利尼索顯示出具有細(xì)胞毒性，在白血病細(xì)胞系中，抑制50%腫瘤細(xì)胞增殖的濃度(IC50)為<0.5 μmol·L-1。臨床前研究表明，當(dāng)塞利尼索與地塞米松、鹽酸美法侖(melphalan hydrochloride)或卡非佐米聯(lián)用， 抗癌活性有協(xié)同作用。塞利尼索能恢復(fù)在MM細(xì)胞系使蛋白酶體抑制藥(PI)，如硼替佐米和卡非佐米產(chǎn)生的耐藥性和鹽酸多柔比星脂質(zhì)體多藥耐藥的敏感性，以及改變硼替佐米在治療MM過(guò)程因缺氧誘發(fā)的耐藥性。塞利尼索通過(guò)改變XPO1下游的關(guān)鍵信號(hào)通道，抑制其產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，患者每周需要給藥兩次，口服塞利尼索50～75 mg，才能達(dá)到對(duì)XPO1維持48 h的抑制作用[3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 在嚴(yán)重血液惡性腫瘤患者中，評(píng)價(jià)多次服用塞利尼索片對(duì)QTc間期的影響，每周兩次，服用塞利尼索片劑量高達(dá)175 mg(相當(dāng)于推薦劑量的2.2倍)，或服用臨床治療劑量，對(duì)QTc間期的影響均無(wú)明顯的臨床意義，QTc間期延長(zhǎng)<20 ms[3-5]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 單次口服塞利尼索片80 mg，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的均值與標(biāo)準(zhǔn)差為(680±124) ng·mL-1，AUC為(5 386±1 116) ng·h·mL-1。在塞利尼索片的劑量為3～85 mg·(m2)-1(按體表面積1.7 m2估算，相當(dāng)于臨床推薦劑量的0.06～1.8倍)范圍內(nèi)，Cmax和AUC的增加與劑量呈正相關(guān)。穩(wěn)態(tài)時(shí)藥物的蓄積量無(wú)臨床意義[3-5]。

2.3.1吸收 口服塞利尼索片，4 h 內(nèi)達(dá)到Cmax時(shí)間(tmax)。進(jìn)食高脂餐(3.34～4.18 kJ，1.0 kJ=0.24 kcal，50%的熱量來(lái)自脂肪)時(shí)服藥，對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響無(wú)臨床意義[3-5]。

2.3.2分布 癌癥患者口服塞利尼索的表觀分布容積為125 L，與蛋白的結(jié)合率為95%[3-5]。

2.3.3消除 癌癥患者單次口服塞利尼索片，半衰期(t1/2)均值為6～8 h，表觀總清除率為17.9 L·h-1[3-5]。

2.3.4代謝 塞利尼索被CYP3A4酶、多重二磷酸尿苷(uridine diphosphate，UDP)-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(glucuronosyltransferases，UGT)和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione stransferases，GSTs)代謝[3-5]。

2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡18～94歲、性別、種族和輕度至嚴(yán)重腎損傷，按Cockcroft-Grault 公式估算的肌酐清除率(CLCR)=15～89 mL·min-1和終末期腎病的CLCR<15 mL·min-1或正在做血液透析患者對(duì)塞利尼索片的藥動(dòng)學(xué)無(wú)臨床意義的差別。中度和嚴(yán)重肝損傷患者對(duì)塞利尼索片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響尚不清楚[3-5]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃對(duì)塞利尼索片治療rrMM開(kāi)展12項(xiàng)臨床試驗(yàn)，后來(lái)撤銷(xiāo)2項(xiàng)，有1項(xiàng)數(shù)據(jù)不完整。其余9項(xiàng)，納入1251病例，其中，Ⅰ期臨床2項(xiàng)108例，Ⅰ/Ⅱ期臨床3項(xiàng)395例，Ⅱ期臨床3項(xiàng)346例，Ⅲ期臨床1項(xiàng)402例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，尚有一項(xiàng)Ⅱ期臨床正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2022年6月可完成。已公開(kāi)報(bào)道1項(xiàng)Ⅰ期臨床及1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，研發(fā)公司向美國(guó)FDA提出NDA時(shí)，在美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)否決其N(xiāo)DA申請(qǐng)時(shí)，僅在美國(guó)Karyopharm Therapeutics公司網(wǎng)站簡(jiǎn)要透露Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)承┲匾獢?shù)據(jù)[3-6]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)制定的指導(dǎo)原則，組織學(xué)證實(shí)患有可測(cè)量的MM，必須符合下列3個(gè)條件之一：a.用血清蛋白電泳(serum protein electrophoresis，SPEP)測(cè)定，血清M蛋白≥5.0 g·L-1或定量測(cè)定血清免疫球蛋白(Ig) A確定為IgA骨髓瘤；b.24 h 尿排泄M蛋白量>200 mg；c.血清游離輕鏈(free light chain，F(xiàn)LC) ≥ 100 mg·L-1，提示血清FLC比值異常。②既往至少接受一種，但不超過(guò)3種抗MM治療方案，誘導(dǎo)治療及隨后進(jìn)行干細(xì)胞移植和鞏固維持治療視為一種抗MM治療方案。③研究者根據(jù)IMWG修訂后的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)或最近治療后的病歷判斷MM已進(jìn)展。④既往治療允許使用硼替佐米或其他蛋白酶體抑制藥(PI)，但若能滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)：a.既往硼替佐米治療的任何時(shí)間達(dá)到≥部分緩解(partial relief，PR)最佳應(yīng)答及最后一次單用或聯(lián)用PI治療也達(dá)到≥PR；b.受試者因出現(xiàn)≥3級(jí)相關(guān)毒性未繼續(xù)硼替佐米治療；c.開(kāi)始治療的第一療程的第1天(C1D1)，必須至少6個(gè)月無(wú)間隔的PI用藥。⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為0，1或 2分。⑥知曉并自愿簽署知情同意書(shū)。⑦年齡≥18歲。⑧能解決從既往治療至臨床C1D1所出現(xiàn)任何明顯的≤1級(jí)非血液毒性。⑨在28 d內(nèi)至臨床C1D1有足夠的肝臟功能。⑩在28 d內(nèi)至臨床C1D1有足夠的腎臟功能。在7 d內(nèi)至臨床C1D1有足夠的的造血功能。有生育潛力的女患者在篩查時(shí)孕檢必須是陰性；有生育潛力的男、女患者在整個(gè)治療期間及服末次劑量后3個(gè)月必須使用高效避孕方法[3-6]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往接觸過(guò)SINE化合物，包括塞利尼索在內(nèi)的XPO-1抑制藥。②在隨機(jī)試驗(yàn)前的5年內(nèi)，患有需要治療的惡性腫瘤或有證據(jù)表明惡性腫瘤已復(fù)發(fā)；而非黑色素瘤皮膚癌或充分治療的原位宮頸癌除外。③任何可能干擾研究程序的并發(fā)醫(yī)學(xué)病癥或疾病(例如不受控制的高血壓、糖尿病或全身感染等)。④在1周內(nèi)至臨床C1D1前，患有不受控制的活動(dòng)性感染，需要腸外抗菌藥、抗病毒藥或抗真菌藥治療。⑤活動(dòng)性漿細(xì)胞白血病。⑥病歷顯示患有全身輕鏈淀粉樣變性。⑦涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MM。⑧多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚改變(POEMS)綜合征。⑨脊髓壓迫癥。⑩無(wú)論患者目前是否正在接受藥物治療，≥2級(jí)神經(jīng)病變，并伴有基線疼痛。已知對(duì)糖皮質(zhì)激素不耐受、過(guò)敏或有禁忌證。在臨床C1D1之前2周內(nèi)，接受放療、化療或免疫療法及任何其他抗癌療法(包括本研究的療法)。允許臨床C1D1之前至少1周，對(duì)單個(gè)部位進(jìn)行局部放療。也允許在臨床C1D1前2周內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素。篩查期間長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者無(wú)需洗脫期，但必須能夠耐受本研究中指定的地塞米松劑量。在臨床C1D1前1個(gè)月內(nèi)接受自體干細(xì)胞移植或C1D1前4個(gè)月內(nèi)接受同種異體干細(xì)胞移植。在臨床C1D1，對(duì)同種異體干細(xì)胞移植，有活躍性的移植物抗宿主病。妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)Dubois或Mosteller方法計(jì)算的基線體表面積<1.4 m2。預(yù)期壽命< 4個(gè)月。在臨床C1D1前4周內(nèi)做過(guò)大手術(shù)。有活動(dòng)性、不穩(wěn)定的心血管功能障礙：a.癥狀性缺血；b.不受控制的臨床顯著傳導(dǎo)異常(抗心律失常的室性心動(dòng)過(guò)速患者除外)，但不能排除一級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或無(wú)癥狀的左前束/右束分支傳導(dǎo)阻滯患者；c.紐約心臟協(xié)會(huì)級(jí)充血性心力衰竭≥3或已知左室射血分?jǐn)?shù)<40%；d.臨床C1D1前3個(gè)月內(nèi)，發(fā)生心肌梗死。已知有活動(dòng)性人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染或HIV血清陽(yáng)性。已知有活動(dòng)性甲型、乙型或丙型肝炎病毒感染或丙肝病毒核糖核酸(HCV RNA)或乙肝病毒表面抗原(HBAsg )呈陽(yáng)性。任何干擾患者吞咽藥片能力的活動(dòng)性胃腸道功能障礙或任何可能干擾研究治療吸收的活動(dòng)性胃腸道功能障礙。研究人員認(rèn)為，任何可能干擾治療、依從性或知情同意能力的活動(dòng)性及嚴(yán)重的精神疾病、醫(yī)學(xué)或其他條件/情況。任何需要聯(lián)用的藥物或支持治療的藥物均為禁忌證。患者不愿意或不能遵守治療方案，包括在指定時(shí)間點(diǎn)提供24 h 尿樣進(jìn)行尿蛋白電泳分析[3-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①總體應(yīng)答率(overall response rate，ORR)，時(shí)限為5～7個(gè)月。ORR的定義為通過(guò)應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)提供的數(shù)據(jù)，為總體可評(píng)估人群完成嚴(yán)格意義的完全緩解(complete relief in the strict sense，sCR)、完全緩解(complete relief，CR)、非常好的部分緩解(very good partial relief，VGPR)或部分緩解(partial relief，PR)。總體應(yīng)答率的定義為ORR=(PR+VGPR+CR+sCR)/總例數(shù)[3-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①生存率 (survival rate ，SR)，時(shí)限為6， 9和12個(gè)月。②疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)，時(shí)限為12個(gè)月，從開(kāi)始治療研究至疾病進(jìn)展的持續(xù)時(shí)間。③無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)，時(shí)限為12個(gè)月，從開(kāi)始治療研究至疾病進(jìn)展或任何原因造成的死亡的時(shí)間。④緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)，時(shí)限為12個(gè)月，從首次觀察到至少實(shí)現(xiàn)PR至發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因所致死亡(以先發(fā)生者為準(zhǔn))的持續(xù)時(shí)間。⑤疾病緩解率(disease remission rate，DRR)，時(shí)限為12個(gè)月。DRR的定義為ORR+ 微小緩解率(minimal remission，MR)。⑥臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)，時(shí)限為12個(gè)月。CBR的定義為ORR+ 疾病穩(wěn)定(disease stability，SD)。⑦總生存期(overall survival，OS)按Kaplan-Meier法的估計(jì)值，時(shí)限為12個(gè)月。⑧CR及sCR的患者中有微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)，時(shí)限為12個(gè)月。⑨基于熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)的危險(xiǎn)因素分層對(duì)臨床療效的影響，包括del 13、del 17p13、t(4；14)、t(14；16)、1q21擴(kuò)增檢測(cè)，時(shí)限為12個(gè)月。⑩塞利尼索片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，Cmax和tmax[3-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)為STORM，KCP-330-012，臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02336815，是一項(xiàng)多中心、單組無(wú)對(duì)照，開(kāi)標(biāo)的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)塞利尼索片與低劑量地塞米松聯(lián)用，治療經(jīng)三大類(lèi)藥物治療后，出現(xiàn)多重耐藥的rrMM患者。招募123例受試者，經(jīng)篩查后，122例符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。所有受試者每周第1天及第3天口服塞利尼索片80 mg，聯(lián)用地塞米松20 mg，4周為一個(gè)療程，持續(xù)服藥，直至疾病進(jìn)展，死亡或不能耐受不良事件而停止服藥[6]。

3.2.1修正后意向治療人群的臨床基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)(n=122)， ① 年齡，中位數(shù)及范圍65.2 (40～86)歲，分布范圍：18～50歲8例(6.6%)； 51～64歲52例(42.6%)； 65～75歲44例(36.1%)；>75歲18例(14.8%)。②性別，男71例(58.2%)。③美國(guó)ECOG體能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)： 0分36例(29.5%)；1分71例(58.2%)；2分11例(9.0%)；數(shù)據(jù)丟失4例(3.3%)。④染色體異常：整體高風(fēng)險(xiǎn)為65例(53.3%)；del(17p)/p53為32例(26.2%)；t(4;14)為17例(13.9%)；t(14;16)為5例(4.1%)；獲得1染色體長(zhǎng)臂(1q)為40例(32.8%)。⑤初始診斷為MM的中位時(shí)間及范圍：6.6 (1.1～23.4)年。⑥既往治療方案數(shù)目及范圍為7 (3～18)種。⑦既往的療法對(duì)MM是難以治愈的：≥1種免疫調(diào)節(jié)藥， ≥1種蛋白酶體抑制藥和達(dá)雷妥尤單抗為122例(100%)；注射卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為117例(95.9%)；注射用卡非佐米， 口服來(lái)那度胺膠囊， 泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為101例(82.8%)；注射硼替佐米， 注射卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為 94例(77.0%)；注射硼替佐米和卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為83例(68.0%)[6]。

3.2.2臨床ORR和CBR ①既往的療法屬難治性疾病，可評(píng)價(jià)的總病例數(shù)(n=122)：獲得PR或更佳(≥PR)和MR或更佳(≥MR)分別為32例(26.2%)和48例(39.3%)；既往曾注射硼替佐米和卡非佐米及口服來(lái)那度胺膠囊和泊馬度胺膠囊治療的病例數(shù)(n=83)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為21例(25.3%)和31例(37.3%)；既往曾注射卡非佐米，口服來(lái)那度胺膠囊， 泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗治療的病例數(shù)(n=101)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為26例(25.7%)和37例(36.6%)；既往曾注射硼替佐米和卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗治療的病例數(shù)(n=94)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為25例(26.6%)和36例(38，3%)；既往曾用注射卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗治療的病例數(shù)(n=117)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為31例(26.5%)和45例(38.5%)。②按修訂的國(guó)際分期系統(tǒng)(revised international staging system，R-ISS)診斷MM患者疾病階段：Ⅰ期(n=20)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR分別為7例和10例；Ⅱ期(n=78)，為21例(26.9%)和32例(41.0%)；Ⅲ期(n=23)，為4例和6例。③可測(cè)量的游離輕鏈：有(n=35)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR分別為15例(42.9%)和19例(54.3%)；無(wú)(n=87)，分別為17例(19.5%)和29例(33.3%)。④高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常(n=65)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR分別為12例(18.5%)和24例(36.9%)[6]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)的結(jié)論 可評(píng)價(jià)的總病例數(shù)(n=122)：獲得PR或≥PR為32例(26.2%)，95%CI=(19， 35)%，包括sCR2例(1.6%)，VGPR 6例(4.9%)和PR24例(19.7%)。因?yàn)橹眯畔孪揲g隔時(shí)間超過(guò)10%，試驗(yàn)符合主要終點(diǎn)。2例患者(1.6%)曾接受嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cel，CAR-T)治療。根據(jù)IMWG制定的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，有MD16例(13.1%)，病情穩(wěn)定48例(39.3%)， 疾病進(jìn)展或疾病無(wú)法評(píng)估26例(21%)。達(dá)到≥PR的中位時(shí)間為4.1周，范圍1～14周。≥MR為37例(36.6%)， 95%CI= (31，49)%[6]。

4 不良反應(yīng)概況

臨床試驗(yàn)可評(píng)價(jià)的不良事件僅一項(xiàng)代號(hào)為STORM，KCP-330-012，臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02336815是一項(xiàng)跨國(guó)、多中心、單組無(wú)對(duì)照，開(kāi)放的Ⅱb期臨床試驗(yàn)[3-6]。

4.1臨床試驗(yàn)一 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)(n=123)， ≥1項(xiàng)不良事件為123例 (100%)。以下不良事件按1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)和總數(shù)依次順序列舉。血液學(xué)不良事件：血小板減少分別為12例(9.8%)、6例(4.9%)、3例(2.4%)、41例(33.3%)和90例(73.2%)；貧血為7例(5.6%)、22例(17.9%)、53例(43.1%)、1例(0.8%)和83例(67.5%)；中性粒細(xì)胞減少為7例(5.6%)、16例(13.0%)、22例(17.9%)、4例(3.3%)和49例(39.8%)；白細(xì)胞減少為8例(6.5%)、16例(13.0%)、17例(13.8%)、0%和41例(33.3%)；淋巴細(xì)胞減少為2例(1.6%)、4例(3.3%)、10例(8.1%)、4例(3.3%)和20例(16.3%)；非血液學(xué)不良事件：疲乏為16例(13.0%)、43例(35.0%)、31例(25.2%)、0%和90例(73.2%)；惡心為34例(27.6%)、42例(34.1%)、12例(9.6%)、 0%和88例(71.5%)；食欲下降為22例(17.9%)、41例(33.3%)、6例(4.9%)、0%和69例(56.1%)；體質(zhì)量減輕為34例(27.6%)、27例(22.0%)、1例(0.8%)、0%和62例(50.4%)；腹瀉為32例(26.0%)、15例(12.2%)、9例(7.3%)、0%和56例(45.5%)；嘔吐為22例(17.9%)、21例(17.1%)、4例(3.3%)、0%和47例(38.2%)；低鈉血癥為18例(14.6%)、0%、26例(21.1%)、1例 (0.8%)和45 (36.6%)；上呼吸道感染為3例(2.4%)、23例(18.7%)、2例(1.6%)、0%和28例(22.8%)；便秘為16例(13.0%)、9例(7.3%)、2例(1.6%)、0%和27例(22.0%)；呼吸困難為11例(8.9%)、11例(8.9%)、5例(4.1%)、0%和27例(22.0%)；咳嗽為14例(11.4%)、7例(5.7%)、0%、0%和21例(17.1%)；低鉀血癥為10例(8.1%)、3例(2.4%)、8例(6.5%)、0%和21例(17.1%)；失眠為13例(10.6%)、6例(4.8%)、2例(1.6%)、0%和21例(17.1%)；精神狀態(tài)變化為7例(5.7%)、7例(5.7%)、7例(5.7%)、0%和21例(17.1%)；肺炎0%、8例(6.5%)、10例(8.1%)、1例(0.8%)和21例(17.1%)；眩暈為14例(11.4%)、5例(4.1%)、0%、0%和19例(15.4%)；發(fā)熱11例(8.9%)、8例(6.5%)、0%、0% 和19例(15.4%)；鼻出血為11例(8.9%)、3例(2.4%)、1例(0.8%)、0%和15例(12.2%)；跌倒為9例(7.3%)、4例(3.3%)、2例(1.6%)、0%和15例(12.2%)；高血糖為2例(1.6%)、3例(2.4%)、8例(6.5%)、0%和13例(10.6%)；外周水腫為8例(6.5%)、3例(2.4%)、2例(1.6%)、0%和13例(10.6%)；視力模糊為8例(6.5%)、3例(2.4%)、2例(1.6%)、0%和13例(10.6%)[6]。

5 適應(yīng)證

塞利尼索薄膜包衣片適用于與地塞米松聯(lián)用治療成人rrMM，這些患者既往曾接受4種治療，并對(duì)至少2種蛋白酶體抑制藥，至少2種免疫調(diào)節(jié)藥和抗anti-CD38單克隆抗體難以治愈。此適應(yīng)證是FDA根據(jù)應(yīng)答率加速批準(zhǔn)的，該適應(yīng)證能否獲得持續(xù)批準(zhǔn)，可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)臨床獲益的驗(yàn)證和闡述[3-5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 塞利尼索的劑型是速釋薄膜包衣片，只有一種規(guī)格，每片含有效成分塞利尼索20 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 起始劑量，于每周第1天及第3天，口服塞利尼索薄膜包衣片80 mg(4片)，直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物的毒性反應(yīng)。在每次服塞利尼索薄膜包衣片的同時(shí)，口服地塞米松片20 mg。口服塞利尼索包衣片和地塞米松片，應(yīng)在服藥當(dāng)天接近同一時(shí)間服用。藥片應(yīng)與水一起整片吞服。不可將藥片破碎、咀嚼、壓碎或劈開(kāi)服用。若錯(cuò)過(guò)或延遲服用一劑塞利尼索片的劑量，應(yīng)指導(dǎo)患者在下一個(gè)常規(guī)的服藥時(shí)間服用下一次劑量。如果患者服塞利尼索片發(fā)生嘔吐，不應(yīng)重復(fù)服藥，應(yīng)在下一個(gè)定期安排的服藥時(shí)間服用下一劑[3-5]。

6.2.2建議安全性監(jiān)控 根據(jù)臨床試驗(yàn)所示，應(yīng)在基線和治療期間監(jiān)測(cè)全血計(jì)數(shù)(CBC)、標(biāo)準(zhǔn)血液化學(xué)和體質(zhì)量。治療前兩個(gè)月內(nèi)需要更頻繁地監(jiān)測(cè)[3-5]。

6.2.3推薦聯(lián)用治療 建議患者在整個(gè)治療過(guò)程中保持?jǐn)z入足夠的液體和熱量。考慮對(duì)有脫水風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。在接受塞利尼索片聯(lián)用治療前后，預(yù)防性服用5-HT3拮抗藥和(或)其他抗惡心藥物[3-5]。

6.2.4因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①塞利尼索片起始推薦劑為每周2次。每次口服80 mg，一周總劑量160 mg；②因不良反應(yīng)首次減少劑量為每周1次，口服塞利尼索片100 mg；③第2次減少劑量為每周1次，口服塞利尼索片80 mg；④第3次減少劑量為每周1次，口服塞利尼索片60 mg；⑤若不能耐受每周1次，口服塞利尼索片60 mg的劑量，應(yīng)終止服藥[3-5]。

6.2.5因血液學(xué)不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)為(25～<75)×109·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量；血小板計(jì)數(shù)為(25～<75)×109·L-1，并伴隨有出血癥狀，暫停服塞利尼索片，在出血緩解后，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療；血小板計(jì)數(shù)<25×109·L-1，暫停服塞利尼索片，監(jiān)控血小板計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)為>50×109·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。②中性粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為(0.5～1.0)×109·L-1，無(wú)發(fā)熱癥狀，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量；中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<0.5×109·L-1，或?yàn)榘l(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，暫停服塞利尼索片，監(jiān)控中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)≥1.0×109·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。③貧血：血紅蛋白<80 g·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量，根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行輸血和(或)其他治療；有威脅生命的后果，提示應(yīng)緊急干預(yù)，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控血紅蛋白，直至血紅蛋白恢復(fù)至≥80 g·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量開(kāi)始治療，根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行輸血和(或)其他治療[3-5]。

6.2.6因非血液學(xué)不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①低鈉血癥：鈉離子濃度≤130 mmol·L-1，暫停服用塞利尼索片，提供適當(dāng)?shù)闹С中宰o(hù)理措施，監(jiān)控鈉離子濃度，直至鈉離子濃度恢復(fù)≥130 mmol·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。② 疲乏：2級(jí)不良反應(yīng)持續(xù)>7 d或3級(jí)不良反應(yīng)，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控臨床癥狀，直至疲乏緩解至1級(jí)或基線，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。③惡心和嘔吐：1級(jí)或2級(jí)惡心，經(jīng)口攝取量減少，體質(zhì)量無(wú)明顯減輕，脫水或營(yíng)養(yǎng)不良及1級(jí)或2級(jí)嘔吐，每天發(fā)作≤5次，維持塞利尼索片服藥劑量，開(kāi)始加服抗惡心治療藥物；惡心3級(jí)，經(jīng)口攝入熱量或液體不足或嘔吐≥3級(jí)，每天發(fā)作≥6次，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控惡心和嘔吐癥狀，直至緩解至≥2級(jí)或基線，加服抗惡心治療藥物，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。④腹瀉：2級(jí)，首次出現(xiàn)，每天大便比基線增加4～6次，維持塞利尼索片服藥劑量，提供支持性護(hù)理措施。第2次及此后繼續(xù)發(fā)作，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療并提供支持性護(hù)理措施。≥3級(jí)腹瀉，每天大便比基線增加≥7次，適合住院治療，暫停服塞利尼索片，提供支持性護(hù)理措施，監(jiān)控腹瀉癥狀，直至恢復(fù)至≤2級(jí)，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。⑤體質(zhì)量減輕與厭食癥：體質(zhì)量減輕10%～20%，或出現(xiàn)明顯體質(zhì)量減輕和營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的厭食癥，暫停服用塞利尼索片，提供支持性護(hù)理措施。監(jiān)控體質(zhì)量，直至恢復(fù)至≥90%的基線，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療。⑥其他非血液學(xué)不良反應(yīng)：3級(jí)或危及生命的4級(jí)，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控不良反應(yīng)，直至恢復(fù)≥2級(jí)，下調(diào)塞利尼索片一級(jí)劑量恢復(fù)治療[3-5]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1血小板減少癥 塞利尼索片會(huì)引起血小板減少癥，導(dǎo)致潛在的致命性出血。經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道74%患者出現(xiàn)血小板減少的不良反應(yīng)，其中，61%患者為嚴(yán)重3～4級(jí)血小板減少。首次發(fā)作的中位時(shí)間為22 d，23%血小板減少癥患者出現(xiàn)出血，其中5%患者出血有臨床意義，<1%患者為致命性的出血。作為臨床適應(yīng)證，應(yīng)監(jiān)控基線的血小板計(jì)數(shù)，在治療的前2個(gè)月，應(yīng)制定輸注血小板計(jì)劃和(或)其他治療。監(jiān)控患者出血的癥狀和體征，及時(shí)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，采取暫停服藥和(或)減少劑量及永久終止服藥[3-5]。

7.2嗜中性白細(xì)胞減少癥 塞利尼索片會(huì)引起嗜中性白細(xì)胞減少癥，增加感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有34%患者發(fā)生嗜中性白細(xì)胞減少癥不良反應(yīng)，其中，21%患者為嚴(yán)重的3～4級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥。首次發(fā)作的中位時(shí)間為25 d，3%為發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥。作為臨床適應(yīng)證，應(yīng)監(jiān)控基線及治療期間的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在治療的前2個(gè)月，應(yīng)更頻繁監(jiān)控伴有感染體征和癥狀的患者，及時(shí)進(jìn)行評(píng)估。可考慮支持性治療措施，包括對(duì)有感染跡象的患者使用抗微生物藥和生長(zhǎng)因子生物制品，如粒細(xì)胞集落刺激因子。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，采取暫停服藥和(或)減少劑量及永久終止服藥[3-5]。

7.3胃腸道毒性 ①惡心與嘔吐：經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有72%患者出現(xiàn)惡心不良反應(yīng)，其中，9%患者為惡心3級(jí)，首次發(fā)作的中位時(shí)間為3 d。41%患者出現(xiàn)嘔吐不良反應(yīng)，其中，4%患者為嘔吐3級(jí)，首次發(fā)作的中位時(shí)間為5 d。在塞利尼索片治療前和治療期間，可預(yù)防性服5-HT3拮抗藥和(或)其他抗惡心藥。處置惡心與嘔吐不良反應(yīng)可暫停服藥、減少劑量或終止服藥。作為臨床適應(yīng)證，處置方法可采取靜脈輸液或補(bǔ)充電解質(zhì)以預(yù)防高危患者脫水及服用防惡心藥物。②腹瀉：經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)告有44%腹瀉不良反應(yīng)，其中，6%患者為腹瀉3級(jí)，首次發(fā)作的中位時(shí)間為15 d。處置腹瀉的措施可調(diào)整服藥劑量和(或)加服抗腹瀉藥及靜脈輸液預(yù)防高危患者脫水。③厭食癥與體質(zhì)量減輕：經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)告有53%出現(xiàn)厭食癥不良反應(yīng)，其中，5%患者為厭食癥3級(jí)，首次發(fā)作的中位時(shí)間為8 d；47%患者報(bào)告體質(zhì)量減輕的不良反應(yīng)，其中1%患者為體質(zhì)量減輕3級(jí)，首次發(fā)作的中位時(shí)間為15 d。作為臨床指征，在治療期間，應(yīng)監(jiān)控基線的體質(zhì)量，治療的前2個(gè)月，應(yīng)更頻繁監(jiān)控。處置厭食癥與體質(zhì)量減輕可采取調(diào)整服藥劑量，刺激食欲和補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)[3-5]。

7.4低鈉血癥 經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有39%患者出現(xiàn)低鈉血癥，其中，22%患者為低鈉血癥3級(jí)或4級(jí)，首次發(fā)作中位時(shí)間為8 d。作為臨床適應(yīng)證，在治療期間，應(yīng)監(jiān)控基線的鈉離子濃度，治療的頭2個(gè)月，應(yīng)更頻繁監(jiān)控。校正鈉離子濃度可能并發(fā)高血糖(血糖>1500 mg·L-1)及高血清副蛋白水平。根據(jù)MM臨床指導(dǎo)原則，治療低鈉血癥可靜脈輸注生理鹽水和(或)口服鹽片，包括審核飲食。根據(jù)低鈉血癥不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，可暫停服藥和(或)減少劑量或永久終止治療[3-5]。

7.5感染 經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有52%患者發(fā)生任何級(jí)別的感染。任何級(jí)別的上呼吸道感染發(fā)生率為21%，肺炎為13%，膿毒癥為6%。25%患者感染≥3級(jí)，4%患者死于感染。最常見(jiàn)的≥3級(jí)感染是肺炎，占9%，其次是敗血癥為6%。首次發(fā)病的中位時(shí)間，肺炎為54 d，膿毒癥為42 d。大多數(shù)感染與中性粒細(xì)胞減少癥無(wú)關(guān)，由非機(jī)會(huì)性微生物引起[3-5]。

7.6神經(jīng)系統(tǒng)毒性 經(jīng)塞利尼索片治療的患者，30%曾出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括眩暈、暈厥、意識(shí)低落、精神狀態(tài)改變(包括譫妄和混亂狀態(tài))，神經(jīng)毒性3～4級(jí)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為9%。首次發(fā)病的中位時(shí)間為15 d。應(yīng)優(yōu)化水化狀態(tài)，監(jiān)控血紅蛋白水平，配合服藥，避免加劇眩暈或精神狀態(tài)的變化[3-5]。

7.7妊娠婦女用藥與胚胎-胎兒毒性 目前尚無(wú)妊娠婦女服用塞利尼索片的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)及塞利尼索的作用機(jī)制，給妊娠婦女服塞利尼索片會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在器官形成期，給妊娠動(dòng)物喂飼低于臨床推薦劑量的塞利尼索，將導(dǎo)致胎仔的結(jié)構(gòu)異常和生長(zhǎng)變化。應(yīng)忠告妊娠婦女，塞利尼索對(duì)胎兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)；有生育潛能的婦女及其男性伴侶，在服用塞利尼索片治療期間，及服用末次劑量后至少1周，必須采取有效的避孕措施[3-5]。

7.8哺乳期婦女用藥 目前尚無(wú)有關(guān)于塞利尼索及其代謝物存在人乳汁中的數(shù)據(jù)，或其對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童以及對(duì)母乳產(chǎn)生影響的信息。因母乳喂養(yǎng)嬰兒存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在治療期間及服末次劑量后1周，不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)嬰兒[3-5]。

7.9兒科用藥 尚未在兒科患者中證實(shí)塞利尼索片的安全性和有效性。兒科患者不是塞利尼索片的適用人群[3-5]。

7.10老年患者用藥 在202例接受塞利尼索片治療的rrMM患者中，≥65歲98例(48.5%)，≥75歲22例(10.9%)，≥65歲的老年患者與較年輕患者比較，總體有效性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。≥75歲老年患者與較年輕患者比較，因不良反應(yīng)停藥的比例較高，為44%比27%；嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高，為70%比58%；致命性不良反應(yīng)也高于較年輕的患者，17%比9%[3-5]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予美國(guó)Karyopharm therapeutics 公司塞利尼索片排他性保護(hù)期至2024年7月3日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)3份塞利尼索品種與適應(yīng)證美國(guó)專(zhuān)利：US8999996、US9079865和US9714226均已授權(quán)，專(zhuān)利期將于2032年7月26日至2032年9月15日期滿，相應(yīng)的中國(guó)專(zhuān)利CN103874690也已授權(quán)，專(zhuān)利期至2032年7月26日期滿；分案申請(qǐng)的專(zhuān)利CN106083827尚在實(shí)審中。美國(guó)Karyopharm therapeutics 公司將塞利尼索片在中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)占權(quán)授權(quán)給德琪(浙江)醫(yī)藥科技有限公司(Antengene Corporation Ltd)，該公司已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出進(jìn)口注冊(cè)證申請(qǐng)，并被受理，已在“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”公示，登記號(hào)為CTR20190858，擬招募國(guó)內(nèi)rrMM患者82例，開(kāi)展單組無(wú)對(duì)照、非隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)，驗(yàn)證塞利尼索片(代號(hào)ATG-010)的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2020年6月以后完成。