基于藥理學角度合理應用新型口服抗凝藥物

趙嵐，王玲

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海 200092)

抗凝藥物是預防血栓栓塞性疾病的重要藥物。華法林是目前臨床最常用的口服抗凝藥物，療效確切，但復雜用藥過程增加了其使用難度，導致不良事件發生風險增加[1]。華法林治療面臨諸多挑戰，如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)起效緩慢，需要肝素橋接治療、進行頻繁的凝血監測，而且與藥物和食物相互作用多等[2]。新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOAC)彌補了華法林的不足，但在臨床應用過程中需要考慮不同NOAC之間存在差異。因此，需要個體化風險/效益評估，以確定哪些患者最有可能從NOAC中獲益。目前，國內獲批上市的NOAC包括利伐沙班、阿哌沙班和達比加群酯等。筆者總結目前國內已上市NOAC的藥動學、藥效學特點以及在特殊人群中的應用，以幫助臨床決策。

1 NOAC的分類

近10年來，針對凝血瀑布中單個凝血因子的NOAC陸續研發上市，主要包括Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑 (達比加群酯)。NOAC與華法林相比，具有使用劑量固定、無需常規監測凝血、藥物和(或)食物相互作用少，顱內出血并發癥減少等特點[3]。

2 NOAC的藥效學特點

血液凝固是一個十分復雜的過程。1964年DEVIE等提出凝血機制的“瀑布反應”學說，闡明凝血過程中各種凝血因子的功能和相互關系[4]。與傳統口服抗凝藥華法林通過干擾維生素K 代謝，非特異性抑制維生素K 依賴性凝血因子的合成而發揮抗凝作用不同，NOAC以凝血瀑布中單個凝血因子為靶點，主要為Xa因子和Ⅱa因子。NOAC不但能與游離的凝血因子結合，還能與血栓結合型的凝血因子結合，特異性抑制其活性而發揮抗凝作用[5]。

2.1NOAC的藥效學特性相同點 直接Ⅱa因子抑制劑(達比加群酯)和直接Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)均是針對凝血瀑布中單個凝血因子而發揮抗凝作用，由于NOAC在凝血級聯反應中具有特異性靶標，因此它們具有可預測的個體劑量反應效應，即部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)的劑量依賴性延長[6]，因此，服用NOAC無需進行常規凝血監測。但在某些特殊情況下可能需要定量評價NOAC的抗凝作用，如急診手術、嚴重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等[7]。

2.2NOAC的藥效學特性不同點 達比加群酯是繼華法林之后50 年來上市的首個NOAC，以濃度依賴的方式強效、可逆、特異性地抑制凝血酶活性而發揮抗凝作用[8]。而利伐沙班、阿哌沙班等均為小分子化合物，通過抑制各種狀態的Xa因子(游離型或血栓結合型)，減少凝血酶的生成，對體內已經存在的凝血酶無干擾作用，因此，對機體正常的生理性止血功能和凝血酶凝血以外的其他功能影響較小。

Xa 因子處于凝血瀑布的上游， 作為一種門控因子，抑制Xa 因子較抑制Ⅱa因子更加高效，抑制1分子的Xa因子相當于抑制1000分子的Ⅱa因子[9]。此外，有基礎研究證實Ⅱa因子抑制劑停藥后凝血酶濃度波動較大，這可能與Ⅱa因子抑制劑撤藥后凝血酶生成反跳有關，可能導致停藥后血栓再發風險增加；而Xa因子抑制劑停藥后凝血酶波動較小，停藥后血栓再發風險也較小[10]。另一方面，Xa因子抑制劑的功能具有特異性，不會干預蛋白C(protein C，PC)系統的內皮保護、抗炎、抗細胞凋亡等作用[11]。在治療窗方面，與Ⅱa因子抑制劑相比，Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗，即達到同樣的抗凝效果，Ⅹa因子抑制劑具有更寬的血藥濃度范圍，使在臨床實踐過程中，針對不同患者進行劑量調整時更加便捷[12]。

綜上所述，從藥效學特點來看，干預Xa因子可能比干預Ⅱa因子更加高效和安全。然而，由于目前缺乏Xa因子抑制劑和Ⅱa因子抑制劑頭對頭隨機對照研究，Xa因子抑制劑和Ⅱa因子抑制劑的優劣尚待進一步探討。

3 NOAC的藥動學特點

3.1吸收 Ⅱa因子抑制劑達比加群酯親水性強，難以吸收，為了改善這一特性，用正己氨基甲酸酯基團置換原來苯甲醚基團的氫離子，從親水性變成親脂性，增加吸收，但生物利用度仍較低，僅為3%～7%[13-14]。因此，在臨床應用過程中，應注意達比加群酯的給藥方式和可能影響其生物利用度的因素。例如，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)膠囊外殼有助于穩定藥物，應告知患者在服藥過程中不要破壞HPMC膠囊，因為去除膠囊直接服用顆?？墒惯_比加群酯生物利用度增加75%[15]。利伐沙班和阿哌沙班的生物利用度遠高于達比加群酯，分別為66%和50%[14]。

食物攝入不影響達比加群酯和阿哌沙班的吸收，因此，是否與食物同服不影響[15-16]。食物對利伐沙班吸收的影響取決于其劑量，同時攝入食物會使劑量為15和20 mg利伐沙班吸收增加，血藥濃度提高39%，生物利用度高達100%，但不影響劑量為10 mg利伐沙班的吸收[17]。因此，利伐沙班劑量為15和20 mg時不應與食物同服，劑量為10 mg可與食物同服，也可單獨服用[18]。達比加群酯與泮托拉唑聯合使用時，達比加群酯血藥濃度下降約30%，而泮托拉唑對利伐沙班和阿哌沙班的血藥濃度無影響[15]。因此，對于需要使用泮托拉唑的患者，選擇利伐沙班、阿哌沙班更為合適。

3.2分布 達比加群酯具有較高的表觀分布容積(60～70 L)，表明其血漿蛋白結合率較低(35%)[9，15]。阿哌沙班和利伐沙班表觀分布體積分別為21和50 L，具有相對較高的血漿蛋白結合率(分別為87%和95%)[16，18]。因此，血清白蛋白低(如肝功能衰竭)的患者可能需要較小劑量的阿哌沙班和利伐沙班，因為在這些患者中，游離阿哌沙班和利伐沙班可能增加。相反，高蛋白飲食會增加血清白蛋白水平，導致血漿蛋白結合增加，從而需增加阿哌沙班和利伐沙班劑量[19]。然而，目前沒有數據表明阿哌沙班和利伐沙班與其他任何藥物、膳食補充劑或健康狀態之間存在相互作用，導致血漿蛋白水平和(或)蛋白質結合率改變?？诜﨨OAC后，藥物吸收較快，達比加群酯血藥達峰時間(tmax)為1～3 h， 利伐沙班為2～4 h， 阿哌沙班為3～4 h。

3.3代謝 在所有NOAC藥物中，達比加群酯是唯一的前體藥，必須通過血漿和肝臟中酯酶催化水解轉化為達比加群 (活性形式)，其中約20%達比加群與葡萄糖醛酸基轉移酶結合成活性?；咸烟侨┧岚l揮抗凝作用[20]。在重度肝功能損傷患者中，達比加群酯生物轉化為活性形式可能較慢，這可能會導致達比加群的起效時間延長[21]。利伐沙班主要(約2/3)通過CYP3A4酶在肝臟代謝為無活性形式。約1/4阿哌沙班通過CYP3A4/5酶代謝成無活性形式。因此，所有患者在給予NOAC治療前和治療期間均應評估肝功能[16，18]。此外，抑制或誘導任何代謝酶的藥物，以及這些酶的任何基因變異，都可能影響NOAC的代謝。

3.4排泄 達比加群酯主要經腎臟排泄(85%)[20]。腎臟也是利伐沙班清除的一個重要途徑，口服利伐沙班后，約2/3經代謝后其中一半經腎臟清除，另外1/3活性藥物原型則直接經腎臟清除[22]。尿液排泄僅占阿哌沙班總排泄量27%[16]。可見，NOAC主要或部分經過腎臟排泄，因此，在臨床使用NOAC時，應定期監測患者腎功能，并應密切關注腎功能對藥物代謝和排泄的影響。2010年發表的一項I期臨床研究結果顯示，輕度腎功能不全對利伐沙班血藥濃度和藥效無明顯影響，因此，腎功能輕微損傷患者可不考慮劑量調整[23]。藥物越依賴于腎臟清除，血藥濃度受腎功能影響的敏感性越高，達比加群酯主要經腎臟排泄，在不同腎功能患者中血藥濃度波動較大，而利伐沙班和阿哌沙班部分經腎臟清除，在不同腎功能患者中血藥濃度波動較小[15-16，18]。

NOAC半衰期較短，達比加群酯為12～17 h，利伐沙班為5～13 h，阿哌沙班為 9～14 h[16，18，24]，因此，NOAC對服藥依從性的要求更高。給藥頻次是影響患者依從性的重要因素之一，對于慢性靜脈血栓病患者而言，與每天兩次給藥的藥物比較，每天一次給藥的患者依從性更高[25]。達比加群酯和阿哌沙班需每日兩次給藥。Ⅰ期和Ⅱ期研究結果表明，利伐沙班用于預防房顫卒中，每天一次給藥和每天兩次給藥的藥動學和藥效學特征相似，且可預測，Ⅲ期臨床研究結果進一步驗證利伐沙班每日一次給藥的有效性和安全性[26-31]。因此，推薦利伐沙班每日一次給藥 (除了深靜脈血栓栓塞和肺栓塞的初始治療外)。相較于其他NOAC藥物，利伐沙班可能具有依從性優勢。一項納入266例患者及178名醫生的回顧性分析結果顯示利伐沙班停止服藥、漏服、用藥錯誤比例低于其他NOAC[32]。

4 藥物相互作用

用VKA治療時需要仔細考慮多種食物和藥物-藥物相互作用。盡管NOAC的相互作用較少，但在開具NOAC處方時，醫生應該考慮伴隨藥物的藥動學相互作用。達比加群酯是唯一不被CYP酶代謝的NOAC藥物，因此藥物相互作用的可能性較低。然而，達比加群酯(達比加群的前藥)是外排轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，與P-gp抑制劑同時給藥可導致達比加群酯血濃度增加，如達比加群酯與維拉帕米普通片同服，血藥濃度增加180%，與維拉帕米緩釋片同服，血藥濃度增加60%[7]。RE-LY試驗數據表明服用任何劑型維拉帕米患者達比加群酯血濃度平均增加23%[33]。因此，當與維拉帕米聯用時，推薦減少達比加群酯劑量[23]。達比加群酯與P-gp強誘導劑、抗血小板藥物、非甾體類藥物、溶栓藥物，肝素聯用需謹慎。對于腎功能不全的患者，避免與維拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、克拉霉素等聯用。

利伐沙班和阿哌沙班均主要通過CYP介導的(CYP3A4、CYP2J2)肝代謝消除，同時也是P-gp的底物。 因此，應避免利伐沙班或阿哌沙班與具有CYP3A4和P-gp抑制特性的藥物(如酮康唑、伊曲康唑)聯合應用，因為這可能會減少其消除并顯著增加全身暴露，從而導致過度抗凝[16，18]。同時，也避免與HIV蛋白酶抑制劑、P-gp與CYP3A4強誘導劑(利福平、貫葉連翹、卡馬西平、苯妥英)等聯用。利伐沙班與抗血小板藥物、非甾體類藥物、溶栓藥物、肝素等需謹慎。對于腎功能不全患者，利伐沙班與P-gp與CYP3A4弱抑制劑(維拉帕米、奎尼丁、地爾硫、胺碘酮、決奈達隆、非洛地平、紅霉素、阿奇霉素)需謹慎。

5 NOAC在特殊人群的臨床應用

5.1肝功能受損患者 肝功能損傷與出血風險增加相關，同時也是一種促進血栓形成的疾病[34]。此外，肝臟疾病可極大影響肝臟清除和藥物代謝[35]。由于所有NOAC均一定程度經過肝臟代謝，因此，在給予NOAC治療前、治療期間和在肝功能可能急劇損傷時均應定期監測肝功能。鑒于NOAC血藥濃度隨肝功能惡化而增加，所有NOAC禁用于嚴重肝功能損傷患者(Child-Pugh C級)[36]。此外，中度肝功能損傷患者(Child-Pugh B級)禁用利伐沙班，慎用達比加群酯、阿哌沙班[22]。

5.2腎功能損傷患者 達比加群酯腎臟清除率最高(80%)，在中度腎功能不全(肌酐清除率30～50 mL·min-1)以及重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL·min-1)的患者中，觀察到達比加群酯血藥濃度顯著增加。因此，對于重度腎功能不全患者禁用達比加群酯，而對于中度腎功能不全患者，應降低達比加群酯劑量，并且1年評估腎功能至少1次[7，22]。而利伐沙班和阿哌沙班的腎臟清除率較低，分別為35%和27%。利伐沙班和阿哌沙班血漿濃度與腎功能的降低呈負相關。對于嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率15～29 mL·min-1)，應謹慎使用利伐沙班劑量10 mg，而肌酐清除率為30 mL·min-1患者，禁用利伐沙班劑量15 mg和20 mg[18]。對于肌酐清除率為15～ 29 mL·min-1患者，建議調整阿哌沙班劑量[16]。

長期服用NOAC者應嚴密監測腎功能，至少1年1次。腎功能監測頻率應該考慮到腎臟疾病的特點和合并疾病的情況。如慢性腎功能不全Ⅲ期患者(肌酐清除率30～60 mL·min-1)，每6個月監測1次。如遇到可能影響腎功能的急性疾病時，如感染、心力衰竭等，需隨時監測。慢性腎功能不全Ⅳ期患者(肌酐清除率≤30 mL·min-1)。每3個月監測1次[7，37]。

5.3老年患者 研究證實與年齡增長相關的各種生理變化可增加患者對所有NOAC的暴露。與年輕受試者(<65歲) 相比，在老年受試者(65～75歲)和年齡>75歲受試者中，達比加群酯暴露水平增加28%和68%[15]。利伐沙班在老年患者(>65歲)中血漿AUC值比年輕患者高1.5倍[18]。而阿哌沙班在老年患者(>65歲)中AUC較年輕患者(18～40歲)增加32%[16]。所有NOAC在老年患者中暴露增加，通常歸因于器官功能的增齡性減退。因此，老年患者在開始給予NOAC治療前，應評估腎功能(如至少每年測試1次肌酐清除率)，尤其是對于年齡>75歲且接受達比加群酯治療和年齡>80歲接受阿哌沙班治療的患者。

6 結束語

從藥效學特征來看，Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)可能比Ⅱa因子抑制劑更加高效和安全，但這是一種理論推測，有待高質量的頭對頭隨機研究的進一步檢驗。不同NOAC之間存在藥動學差異，臨床實踐應用過程中應根據NOAC的藥理學特點進行合理選擇。NOAC應用過程中，應密切監測患者肝腎功能，并根據患者肝腎功能停用或調整NOAC劑量。NOAC半衰期短，因此對患者的用藥依從性要求更高，利伐沙班一天一次給藥方式便于患者依從性管理。