腫瘤型假體周圍感染的研究進(jìn)展

李健雄，廖 松，畢竟優(yōu)，畢文志

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 骨科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院研究生院/解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853

四肢骨與軟組織腫瘤保肢術(shù)后骨缺損的重建方式有很多，包括腫瘤型假體置換、同種異體骨移植和骨搬移等[1]。腫瘤型假體是指腫瘤瘤段截除后用來恢復(fù)骨骼連續(xù)性及關(guān)節(jié)功能的金屬假體，主要包括髖、膝關(guān)節(jié)假體、骨干組配式假體以及骨盆假體等。腫瘤型假體置換術(shù)后早期恢復(fù)快、功能好，能獲得較高的生活質(zhì)量，已經(jīng)成為重建腫瘤切除后骨缺損的首選方法[2-4]。國(guó)際保肢學(xué)會(huì)(ISOLS)和Henderson等[5]推薦將腫瘤型假體失敗分為五型，包括軟組織失敗、無菌性松動(dòng)、機(jī)械性失敗、假體周圍感染和腫瘤復(fù)發(fā)，除外腫瘤性因素，假體周圍感染已經(jīng)成為假體失敗最主要原因[6-7]。本文就腫瘤型假體周圍感染的病因、診斷、預(yù)防以及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在更好地預(yù)防和治療腫瘤型假體周圍感染。

1 腫瘤型假體周圍感染的危險(xiǎn)因素

普通髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體周圍感染率為0.9% ～ 3%[8-10]；而腫瘤型髖、膝關(guān)節(jié)假體置換術(shù)后感染的發(fā)生率更高，初次置換術(shù)后大約為10%，翻修術(shù)后更是高達(dá)43%[11-13]。引起腫瘤型假體周圍感染的危險(xiǎn)因素主要可分為三類。1)患者相關(guān)因素：當(dāng)腫瘤患者存在嚴(yán)重合并癥、并發(fā)切口局部皮膚壞死或淺表切口感染時(shí)，會(huì)顯著增加假體周圍感染的發(fā)生率[14]。一般認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)低時(shí)易發(fā)生感染，但是有研究顯示術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低并不會(huì)顯著增加假體感染的發(fā)生率[15]。2)疾病相關(guān)因素：腫瘤位于脛骨近端或骨盆及術(shù)后接受放療是腫瘤型假體周圍感染的高危因素[16-19]。脛骨近端腫瘤切除后，軟組織條件較差，假體缺乏足夠的軟組織覆蓋；骨盆手術(shù)由于術(shù)區(qū)臨近會(huì)陰部，術(shù)中、術(shù)后很容易污染。對(duì)于原發(fā)性腫瘤或者轉(zhuǎn)移性腫瘤是否會(huì)影響感染的發(fā)生，目前仍有爭(zhēng)議，原發(fā)性腫瘤的組織學(xué)分型是否影響假體感染的發(fā)生率也尚無定論[20-21]。Dhanoa等[16]和Mavrogenis等[20]的研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療和術(shù)前放療與感染的發(fā)生無關(guān)，但術(shù)后放療會(huì)導(dǎo)致局部軟組織條件更差，從而增加感染率[22-24]。3)治療相關(guān)因素：使用可延長(zhǎng)型假體、手術(shù)時(shí)間＞2.5 h、輸血量＞2 U等都會(huì)顯著增加感染的發(fā)生率[16,19]。可延長(zhǎng)假體在兒童和青少年惡性骨腫瘤保肢手術(shù)中的應(yīng)用有利于解決因生長(zhǎng)潛力破壞所致的肢體不等長(zhǎng)等問題，但需多次切開手術(shù)進(jìn)行假體延長(zhǎng)，增加了假體感染的概率。手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)，污染機(jī)會(huì)越多，術(shù)中出血量也越多，術(shù)后需要輸注紅細(xì)胞制劑治療中重度貧血，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。

2 腫瘤型假體周圍感染的診斷

腫瘤型假體周圍感染的診斷需要結(jié)合病史、體格檢查、血清學(xué)以及微生物學(xué)結(jié)果綜合分析得出。目前腫瘤假體周圍感染沒有特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，普通髖、膝關(guān)節(jié)假體周圍感染的診斷主要根據(jù)Parvizi等[26]提出的診斷共識(shí)，該共識(shí)適用于其他骨科內(nèi)置物感染的診斷。但腫瘤型假體周圍感染診斷存在特殊性：一是假體范圍較大，若出現(xiàn)假體周圍感染，臨床癥狀較為明顯，臨床干預(yù)較早；二是機(jī)體對(duì)大劑量輔助化療的反應(yīng)以及臨床醫(yī)生對(duì)化療不良反應(yīng)的處理會(huì)影響相關(guān)檢查結(jié)果；三是腫瘤型假體感染的病例數(shù)較少，其中部分標(biāo)準(zhǔn)如關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞的百分比以及白細(xì)胞酯酶等檢測(cè)未能得到廣泛地開展，使得完全符合該共識(shí)診斷腫瘤型假體周圍感染較為困難。我們認(rèn)為，當(dāng)患者符合下列條件之一，即可診斷腫瘤型假體周圍感染：1)形成明確通向假體的竇道；2)關(guān)節(jié)腔內(nèi)穿刺出膿性物質(zhì)；3)微生物培養(yǎng)陽性，或雖然微生物培養(yǎng)陰性但存在明確的臨床癥狀；4)術(shù)中快速冰凍病理顯示每高倍鏡視野下平均中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10個(gè)。在臨床工作中，有些患者盡管未能符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍可能存在腫瘤型假體周圍感染，此時(shí)需要臨床醫(yī)師結(jié)合相關(guān)檢查和臨床癥狀做出評(píng)估。

假體周圍感染關(guān)節(jié)液的微生物培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于診斷以及指導(dǎo)治療至關(guān)重要。腫瘤型假體周圍感染的病原菌譜復(fù)雜，Ascherl[27]報(bào)道的腫瘤型假體周圍感染的細(xì)菌譜中，多重耐藥凝固酶陰性葡萄球菌達(dá)到近1/3。近年來革蘭陰性菌如大腸埃希菌及真菌如念珠菌等導(dǎo)致的假體周圍感染有所增加，與葡萄球菌導(dǎo)致的假體周圍感染相比，在臨床特征及診治上存在較大差異，容易漏診，是治療效果不佳的主要原因[11]。當(dāng)懷疑為非典型病原菌如革蘭陰性菌或真菌感染時(shí)，應(yīng)選用合適的培養(yǎng)基，并延長(zhǎng)培養(yǎng)2 ～ 3周以明確病原菌[28-30]。

3 腫瘤型假體周圍感染的預(yù)防

與普通關(guān)節(jié)置換相比，腫瘤型假體周圍感染高發(fā)生率主要的原因：1)腫瘤型假體置換手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、暴露范圍大，增加了術(shù)中污染的風(fēng)險(xiǎn)[16]；2)由于腫瘤的完整切除常需要切除周圍較多軟組織，假體周徑與組織缺損難以絕對(duì)匹配，術(shù)后容易形成積血和積液，它們是細(xì)菌增殖的良好培養(yǎng)基[31]；軟組織切除過多易導(dǎo)致切口愈合不佳，增加細(xì)菌由切口侵入導(dǎo)致假體周圍感染概率[32-33]；3)骨肉瘤等高度惡性腫瘤術(shù)后需要大劑量輔助化療，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制，容易引起呼吸道、消化道等處的細(xì)菌入血，形成菌血癥，經(jīng)血液循環(huán)定植在假體周圍，引起假體周圍感染[18]。

假體置換術(shù)后發(fā)生感染可以稱為災(zāi)難，對(duì)腫瘤患者更甚，因此明確感染的高危因素、采取預(yù)防性措施尤為重要。除加強(qiáng)無菌觀念外，圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素是降低腫瘤型假體置換術(shù)后感染的有效措施。目前，臨床上應(yīng)用抗生素預(yù)防腫瘤型假體周圍感染的方案多樣，應(yīng)用抗生素的種類、數(shù)量以及時(shí)間均存在較大差異。短期應(yīng)用(術(shù)后24 h)和長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用(5 d)在降低感染率方面是否存在差異，即延長(zhǎng)預(yù)防性應(yīng)用抗生素的時(shí)間是否有利于進(jìn)一步降低感染率，還有待多中心隨機(jī)對(duì)照研究得出結(jié)論[34-35]?？紤]到新輔助化療、大范圍軟組織缺損等因素，目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨腫瘤學(xué)組四肢骨肉瘤保肢治療指南建議腫瘤型假體置換術(shù)后按照Ⅱ類切口使用抗生素預(yù)防感染，拔除引流管后可停用[36]。

銀涂層腫瘤型假體降低感染率的有效性和安全性已經(jīng)得到初步證實(shí)[23-24,37]。銀涂層骨科關(guān)節(jié)假體最早由Gosheger等[38]在2004年報(bào)道，并且證明使用該類假體后人體血液中銀的濃度并不會(huì)產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)[39-40]，銀涂層腫瘤型假體目前主要應(yīng)用于假體周圍感染或其他原因?qū)е碌姆奘中g(shù)中。Wafa等[41]的研究顯示應(yīng)用銀涂層腫瘤型假體進(jìn)行二期翻修，再感染率顯著低于普通腫瘤型假體(15% vs 42.9%)。Parry等[23]將銀涂層腫瘤型假體應(yīng)用于存在高危感染因素的四肢腫瘤患者的初次置換中，術(shù)后假體周圍感染率為12.4%，與對(duì)照組相比無明顯差異；Hardes等[42]對(duì)56例脛骨近端腫瘤行銀涂層腫瘤型假體置換，術(shù)后感染率為8.9%，明顯低于鈦合金假體組的16.7%，表明銀涂層腫瘤型假體是降低假體感染率的保護(hù)性因素。值得注意的是，銀涂層只在假體表面起作用，當(dāng)術(shù)后軟組織覆蓋不佳、形成血腫時(shí)，會(huì)使銀離子從假體表面游離并與蛋白質(zhì)結(jié)合而失活，使得保護(hù)作用減弱[24,43]。所以使用銀涂層假體時(shí)應(yīng)盡量提高假體周圍的軟組織覆蓋，徹底止血、加壓包扎以減少血腫的形成。

此外，骨肉瘤、尤因肉瘤等高度惡性腫瘤術(shù)前，應(yīng)進(jìn)行完善的新輔助化療。新輔助化療能使腫瘤界限清晰，降低手術(shù)切除難度[44-45]，從而縮短手術(shù)時(shí)間、減少輸血量，以降低感染率。對(duì)于化療后產(chǎn)生Ⅱ度以上骨髓抑制的患者，應(yīng)積極預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，必要時(shí)聯(lián)用抗生素預(yù)防感染。

4 腫瘤型假體周圍感染的治療

腫瘤型假體周圍感染的治療方案包括抗生素抑菌法、清創(chuàng)灌洗、一期翻修、二期翻修以及截肢等。腫瘤患者的一般狀況、預(yù)期生存期等情況差異較大，腫瘤型假體周圍感染的治療個(gè)體差異大，治療方案應(yīng)根據(jù)患者的不同情況以及意愿進(jìn)行個(gè)體化制訂[11]。

當(dāng)患者腫瘤控制不佳、預(yù)期生存期短或難以耐受手術(shù)治療時(shí)，通常在全身綜合治療的基礎(chǔ)上加用抗生素抑菌法進(jìn)行局部控制。截肢主要應(yīng)用于軟組織條件差、骨缺損大以及經(jīng)濟(jì)條件不佳的患者。清創(chuàng)灌洗、一期翻修、二期翻修是臨床上主要采用的保肢治療方式。清創(chuàng)灌洗一般適用于3周內(nèi)、感染情況較輕的患者，此時(shí)生物膜尚未形成、假體固定良好，如果能及時(shí)進(jìn)行徹底的清創(chuàng)手術(shù)，假體往往能夠保留[18]。對(duì)于急性或亞急性感染(通常認(rèn)為＜4周)，若軟組織條件較好、感染情況較輕，并且已明確病原菌對(duì)抗生素治療敏感，可嘗試一期翻修。對(duì)于感染情況較重或高毒力病原菌引起的假體周圍感染，抗生素骨水泥占位器置入控制感染后行二期翻修是最為有效的保肢方案，占位器置入時(shí)應(yīng)將假體全部部件取出[19,32,46-48]。不同研究報(bào)道的各種方式在治療腫瘤型假體感染的效果上存在差異，主要取決于對(duì)適應(yīng)證的把握。Jeys等[19]報(bào)道了136例腫瘤型假體感染的治療效果，平均隨訪時(shí)間5.8年，二期翻修治療成功率為72%(42/58)；局部清創(chuàng)率僅為6%(4/68)，其中50例治療失敗患者通過截肢控制感染。Peel等[31]報(bào)道了17例骨盆和股骨腫瘤型假體感染的治療效果，中位隨訪時(shí)間為61個(gè)月，總體感染控制率為71%(12/17)。其中早發(fā)感染和遲發(fā)急性感染共10例，治療方案包括清創(chuàng)灌洗(6/8)、一期翻修(1/1)、截肢(1/1)；遲發(fā)慢性感染7例，治療方案包括一期翻修(1/1)、二期翻修(2/4)、曠置(0/1)、清創(chuàng)后抗生素抑菌治療(1/1)。

根據(jù)假體周圍感染發(fā)生的時(shí)間進(jìn)行分類，總體上分為早發(fā)感染和遲發(fā)感染。惡性腫瘤患者早發(fā)感染常發(fā)生在術(shù)后輔助化療階段，為假體周圍感染的治療增加了困難。對(duì)于化療期間發(fā)生的假體周圍感染，我們一般選擇清創(chuàng)灌洗進(jìn)行治療，其成功率與病原菌的類別有關(guān)[23]。有時(shí)候雖然不能完全清除炎癥，但可以緩解局部炎癥反應(yīng)和癥狀，縮短化療的延誤，并使患者安全渡過術(shù)后轉(zhuǎn)移的高峰期，使得二期翻修更有價(jià)值。

病原菌的種類也會(huì)影響治療方案的選擇，當(dāng)存在多種細(xì)菌耐藥、抗生素效果不佳時(shí)，截肢可能是唯一選擇。惡性腫瘤患者新輔助化療期間通常存在嚴(yán)重的骨髓抑制(白細(xì)胞＜1.0×109/L)，需要多次長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素以預(yù)防感染，加上部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)抗生素的不恰當(dāng)使用，使得假體周圍感染的病原菌中耐藥菌所占比例有所增加[29]。了解耐藥菌的種類和分布，選用敏感的抗生素，不僅有利于提高腫瘤型假體周圍感染的治愈率，也有利于減少長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用廣譜抗生素所帶來的諸如肝腎損害、腸道菌群失調(diào)、機(jī)會(huì)性感染等并發(fā)癥以及耐藥菌的進(jìn)一步產(chǎn)生[30]。

5 結(jié)語

相較于普通髖、膝關(guān)節(jié)假體周圍感染，腫瘤型假體周圍感染發(fā)生率高、診治難度大，不僅給患者帶來了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更對(duì)骨腫瘤外科醫(yī)師構(gòu)成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)其做了大量研究，但由于腫瘤患者異質(zhì)性大、并發(fā)癥復(fù)雜，再加上高毒力病原菌和多重耐藥菌的出現(xiàn)，使得目前無統(tǒng)一的治療方案。盡管二期翻修的有效率性取得了國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者的認(rèn)可，但仍需多中心的前瞻性研究指導(dǎo)腫瘤型假體周圍感染的抗生素使用、手術(shù)時(shí)機(jī)以及方案的選擇。