輔酶Q10對阿爾茨海默病治療作用的研究進展＊

彭偉濤，任玥綜述；吳曉牧審校

(1.南昌大學第一附屬醫院神經內科，南昌 330006；2.江西省神經病學研究所，南昌 330006)

隨著人均壽命的延長，老年性癡呆已成為影響人類晚年生活質量的主要疾病之一，其中阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）約占老年性癡呆的70%[1]。AD是一種常見的中樞神經系統變性疾病，其主要病理特征是β淀粉樣蛋白沉積組成的老年斑和高度磷酸化Tau蛋白組成的神經纖維纏結，主要表現為認知功能障礙、人格改變和行為損害等癥狀。隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升，嚴重的認知功能缺損明顯影響了患者的生活質量，給家庭及社會帶來巨大的壓力。目前AD的確切病因尚未完全闡明，但已經有研究指出氧化應激、線粒體功能障礙、神經炎癥和腦血管功能障礙等因素可能參與AD的發生與發展，其中氧化應激及線粒體功能障礙受到國內外學者廣泛關注。輔酶Q10作為一種脂溶性抗氧化劑，通過調節體內抗氧化酶系統，清除氧自由基，減少氧化應激[2]，已有研究發現輔酶Q10也具有神經保護作用。現就輔酶Q10對AD的治療做一簡要綜述。

1 輔酶Q10的抗氧化作用

線粒體作為細胞能量產生的主要場所，能量產生主要通過高能電子在線粒體中傳遞來實現。然而在電子傳遞產生三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）的同時，伴有著活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的生成。正常情況下，體內存在抗氧化酶系統 （如蛋白質硫醇、還原型谷胱甘肽、α-生育酚等）能及時清除ROS[3]。在AD中，已經發現抗氧化酶系統功能減弱，當抗氧化酶系統減弱至不足以清除所產生的ROS時，發生氧化應激并對細胞成分造成氧化損傷，其中包括線粒體DNA（mitochondria DNA，mtDNA）突變、蛋白質羧基化、脂質過氧化等[4]。mtDNA的突變損傷電子傳遞鏈，從而引起呼吸鏈復合物活性降低，質子泵減少，導致線粒體膜電位 （mitochondrial membrane potential，ΔΨm）降低。當ΔΨm低于一定的閾值時，線粒體膜滲透性轉換孔 （mitochondrial transition pore,mPTP）打開，通過細胞凋亡或壞死引發細胞死亡[5]。

研究發現輔酶Q10具備治療神經系統變性疾病的諸多分子基礎。輔酶Q10具有明顯的抑制線粒體氧化損傷的作用，可通過幾個層面達到抗氧化的作用。輔酶Q10通過與α-生育酚的相互作用來清除氧自由基。此外，輔酶Q10作為線粒體解偶聯蛋白的輔因子，其活化可減少自由基的產生[6]。輔酶Q10除了自由基清除活性外，它還通過阻斷促細胞凋亡基因Bax與線粒體的結合，以及通過抑制線粒體通透性轉換 （mitochondrial permeability transition，MPT）的激活來預防凋亡細胞死亡[7]。進一步研究發現，輔酶Q10可阻斷細胞色素c的釋放和半胱天冬酶-9的激活，但未能阻斷半胱天冬酶-8的激活，其中半胱天冬酶-9和半胱天冬酶-8分別是內源性和外源性細胞凋亡途徑激活的底物，表明輔酶Q10可通過抑制內源性途徑而不是外源性途徑來阻斷細胞凋亡[8]。

2 輔酶Q10的神經保護作用

2.1 輔酶Q10降低β淀粉樣蛋白的神經毒性 β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積可引起神經元和突觸功能的破壞,并導致神經元變性。L235P PS-1轉基因老年小鼠過量產生β-淀粉樣多肽-42（Aβ42）及氧化應激且在細胞內大量沉積，采用輔酶Q10對L235P PS-1轉基因老年小鼠進行干預研究顯示，輔酶Q10有效地降低了Aβ42產生和細胞內積累和抑制氧化應激[9]。體內及體外研究均發現Aβ位于神經元的線粒體嵴中[10]，并且Aβ積累可引起ROS升高和線粒體功能障礙，導致mPTP開放和細胞色素c釋放，并導致細胞損傷和死亡[11,12]。一種新型的靶向線粒體的泛醌衍生物（MitoQ）可阻止Aβ誘導的皮質神經元中活性物質的過多產生和Δψm的下降，表明MitoQ對Aβ誘導的皮質神經元損傷的保護作用[13]。

2.2 輔酶Q10恢復線粒體能量代謝酶的活性 呼吸鏈復合物（I，II，III和 IV）對于線粒體產生維持生命活動的ATP至關重要，已有研究發現AD患者線粒體中呼吸鏈復合物IV降低，這是引起AD患者能量低代謝的原因之一[14]。Ng LF等人通過給對過表達人Aβ的秀麗隱桿線蟲MitoQ的研究發現，MitoQ處理組較未治療組呼吸鏈復合物IV和I明顯增加，表明MitoQ對線粒體呼吸鏈有保護作用[15]。在另一項研究也得出了類似的結論，Singh A等人對Aβ1-42處理的大鼠給予輔酶Q10治療的研究中，發現40mg/kg輔酶Q10可恢復Aβ1-42處理的大鼠海馬及大腦皮質線粒體呼吸酶復合物（I，II，III，IV）的活性降低[16]。

2.3 輔酶Q10抑制炎癥反應 研究發現炎癥在AD的致病機制中起重要作用。Choi H等人發現在Aβ片段25-35（Aβ25-35）誘導損傷的皮質神經元使用不同濃度輔酶Q10處理48小時后，輔酶Q10以濃度依賴性方式保護神經元細胞免于Aβ25-35誘導的神經毒性，其通過增加與神經元細胞存活有關的磷脂酰肌醇 3-激酶 p85α（p85αPI3K）、磷酸化Akt、磷酸化糖原合酶激酶-3β和熱休克轉錄因子的表達水平以及減少了包括胞質細胞色素c和活化的半胱天冬酶-3死亡信號來實現，而這種保護作用可被磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）抑制劑 LY294002 阻斷，表明輔酶Q10對Aβ25-35誘導神經毒性的神經保護作用可通過PI3K-Akt信號轉導通路的激活來介導[17]。 另外，核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）已被報道與Aβ誘導的神經炎癥密切相關，Li等人通過對Aβ25-35誘導PC12細胞的研究發現，輔酶Q10通過阻止Aβ25-35誘導的IκBα（NF-κB抑制蛋白家族成員之一）降解和p65核易位，抑制前列腺素E2（PGE2）產生和環氧化酶-2（COX-2）蛋白表達來減輕神經炎癥，表明輔酶Q10抑制PC12細胞中的NF-κB信號傳導途徑可能導致促炎介質的下調，從而產生抗炎作用[18]。

3 輔酶Q10與AD的治療

盡管AD的確切病因和發病機制尚未完全明了，但是大量的證據表明氧化應激導致的活性物質產生及線粒體功能障礙參與了AD的發生與發展。So..derberg等通過AD/阿爾茨海默型老年癡呆（SDAT）患者的10個不同腦區泛醌含量的分析，發現大部分腦區泛醌含量顯著增加[19]。AD/SDAT中泛醌的升高水平可能反映了氧化應激的加重。Isobe等人報道早中期AD患者腦脊液中氧化/總輔酶Q10的百分比顯著高于對照組，并且這個百分比與疾病的持續時間呈負相關，表明氧化/總輔酶Q10百分比增加與早期AD發病機制相關[20]。

目前研究學者對輔酶Q10對AD的治療效果意見不一。Dumont等發現輔酶Q10減少腦氧化應激和β淀粉樣蛋白水平，并改善Tg19959小鼠的認知行為[21]。McManus等人發現MitoQ降低氧化應激、Aβ積累、星形膠質細胞增生、突觸丟失和半胱天冬酶活化，阻止了3xTg-AD小鼠的認知能力下降[22]。 Singh等人對 β 淀粉樣蛋白 1-42（Aβ1-42）處理的AD大鼠進行了研究，發現40mg/kg輔酶Q10顯著減輕氧化損傷，恢復線粒體呼吸酶復合物活性和組織病理學改變，并且降低乙酰膽堿酯酶（AChE）活性，改善認知表現[16]。Muthukumaran 等人對輔酶Q10的水溶性制劑（Ubisol-Q10）對轉基因AD小鼠的作用進行了研究，發現與未處理組相比，Ubisol-Q10顯著減少循環Aβ肽并大幅度抑制腦Aβ斑塊形成，并且能改善長期記憶，保留工作空間記憶[23]。

輔酶Q10治療AD臨床試驗也已經開展。Galasko等對78例輕度至中度AD患者開展了每天3次輔酶Q10 400mg治療16周的研究，應用氧化應激標志物及認知功能評分來評定輔酶Q10的療效，發現與安慰劑組相比并未發現明顯的改善[24]。這可能與輔酶Q10的分布不均以及很難穿越血腦屏障和達到神經元線粒體有關。艾地苯醌作為輔酶Q10的合成類似物，在AD中已經進行了神經保護研究。Senin等對102名老年AD患者每天2次艾地苯醌45mg為期4個月的治療效果進行了研究，結果發現艾地苯醌顯著改善AD患者的記憶力，注意力和行為[25]。Bergamasco等人進行了一項多中心、隨機、安慰劑對照研究，在92例AD患者中進行為期90d的艾地苯醌治療的雙盲試驗，發現艾地苯醌可以改善記憶、注意力和定向力，并且可以減緩疾病進行性惡化[26]。Weyer等對300名輕度至中度AD癡呆患者隨機分配每天3次艾地苯醌（30 mg，90 mg）或安慰劑6個月的治療效果進行了研究，發現每天3次艾地苯醌90 mg組臨床總體印象量表（CGI）總體改善，AD認知功能評估量表（ADAS-Cog）和非認知功能（ADAS-Noncog）評分顯著改善[27]。Gutzmann等人對輕中度AD患者進行一項為期兩年的隨機雙盲研究，發現兩個艾地苯醌組（90和120 mg，每日3次）在多項認知測量中得分均明顯高于安慰劑組，并且120mg組得分優于90mg組[28]。然而，并非所有的研究都是積極的。Thal LJ等一項為期1年的多中心雙盲安慰劑對照研究，對536例AD可疑患者進行了每天3次艾地苯醌120、240或360 mg的隨機對照試驗，發現4組之間ADAS-Cog和臨床總體印象變化（CGIC）評分沒有顯著差異[29]。

4 輔酶Q10的應用安全性

輔酶Q10治療AD的高安全性在臨床試驗中已得到證實。每天予以200-3000mg的輔酶Q10仍能表現出相對良好的耐受性。當輔酶Q10血漿水平達到2400mg/d時，可能會出現輕微的副作用，例如頭痛，胃灼熱和其他消化道癥狀，此外，輔酶Q10的副作用還包括疲勞、不自主運動增加和肝酶無癥狀升高[30]。

AD是一種常見的中樞神經系統變性疾病，其認知功能下降、人格改變及行為損害等癥狀嚴重影響了AD患者的生活質量，給家庭及社會帶來了巨大的壓力，因此發現有效的藥物治療AD患者非常緊迫。輔酶Q10具有抗氧化應激及神經保護作用，在相應的細胞及動物試驗已經得到了證實，可改善AD動物認知功能下降等癥狀。由于外源性輔酶Q10的分布不均和不易透過血腦屏障及進入神經元線粒體，導致AD患者治療效果不佳，而輔酶Q10合成類似物艾地苯醌已被證實對早中期AD患者有較好的療效，MitoQ作為靶向線粒體的泛醌衍生物表現出強大的抗氧化作用，并且在AD患者的I期臨床試驗顯示出良好的藥代動力學行為。因此尚需進一步開展更多的基礎及臨床研究,為輔酶Q10及其類似物能有效治療AD提供有力的證據。