泌尿系統(tǒng)感染生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

楊美玲，劉 浩，楊 林，朱 平

（1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002）

泌尿系統(tǒng)感染（urinary tract infection，UTI）是臨床最常見的感染之一，發(fā)病率及復(fù)發(fā)率較高。腎臟移植術(shù)后感染中有30%以上為UTI[1]。中段尿培養(yǎng)是目前UTI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其陽性檢出率低且耗時(shí)長(zhǎng)，不能滿足臨床診療的需求。因此，尋找更加敏感和準(zhǔn)確的UTI生物標(biāo)志物作為中段尿培養(yǎng)方法的補(bǔ)充，具有重要的臨床意義。我們就UTI的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 降鈣素原（procalcitonin，PCT）

UTI的預(yù)后與感染部位有關(guān)。因此，快速而準(zhǔn)確地鑒別上尿路感染及下尿路感染有重要的臨床意義。PCT和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是臨床上常用的炎癥指標(biāo)，近年來作為判斷UTI的生物標(biāo)志物，臨床診斷效果很好。XU等[2]對(duì)PCT與CRP在鑒別兒童上尿路感染和下尿路感染中的價(jià)值進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，PCT和CRP均可作為鑒別診斷兒童上尿路感染與下尿路感染的生物標(biāo)志物，但PCT的敏感性（90.47%）及特異性（88.0%）均優(yōu)于CRP（敏感性為85.7%，特異性為48%），表明PCT是更適合用于鑒別診斷兒童UTI的生物標(biāo)志物。

LEVINE等[3]研究發(fā)現(xiàn)，PCT可以作為排除UTI的生物標(biāo)志物，他們分析了293例UTI患者血清PCT水平，結(jié)果顯示，PCT＜0.25 ng/mL可以排除UTI，這種排除性的生物標(biāo)志物可以更有效地避免抗菌藥物的濫用。

2 肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein，HBP）

HBP是相對(duì)分子質(zhì)量為37 000的低分子蛋白質(zhì)，儲(chǔ)存在人類中性粒細(xì)胞分泌體和嗜苯胺藍(lán)顆粒中，當(dāng)其從活化的嗜中性粒細(xì)胞中被釋放時(shí)，可作為多功能炎癥介質(zhì)引起血管滲漏并趨化和誘導(dǎo)單核細(xì)胞[4-5]，HBP是各種潛在細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物，有研究結(jié)果表明，血漿、腦脊液和皮膚中HBP水平的升高與菌血癥、細(xì)菌性腦膜炎或鏈球菌感染有關(guān)[6]。兒童尿中HBP水平的明顯升高可反映UTI程度。KJ?LVMARK等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，尿相對(duì)于尿白細(xì)胞，診斷尿路感染更敏感且更具特異性。他們對(duì)成年患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，尿HBP與尿白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞和亞硝酸鹽相比，尿HBP是區(qū)分下尿路感染和腎盂腎炎的最佳的生物標(biāo)志物[8]。

3 黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）

人類的XO主要存在于肝臟。CIRAGIL等[9]的研究結(jié)果顯示，UTI患者尿XO活性會(huì)增強(qiáng)，且僅當(dāng)尿液中含有＞105/mL的細(xì)菌時(shí)，XO活性才顯著增強(qiáng)，尿液中XO活性診斷UTI的敏感性和特異性均為100%。尿XO或可成為新的潛在生物標(biāo)志物，用于診斷UTI[10]。

4 髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）

MPO是一個(gè)完善的炎癥生物標(biāo)志物。有研究結(jié)果表明，MPO蛋白活性在一系列腎臟疾病中會(huì)升高[10]。CIRAGIL等[9]也發(fā)現(xiàn)在確診的UTI患者尿液中，MPO活性明顯增強(qiáng)，MPO活性診斷UTI具有高敏感性（87%）和高特異性（100%）。

5 髓細(xì)胞觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed on myeloid cell 1，TREM1）

血清中的TREM1水平在鑒別診斷兒童下尿路感染和上尿路感染中具有一定的價(jià)值。EHSANIPOUR等[11]研究了36例UTI患兒（其中24例為上尿路感染，12例為下尿路感染）及25名健康對(duì)照兒童血清中TREM1的表達(dá)水平，結(jié)果表明：以115 pg/mL為截?cái)嘀担錞REM1水平診斷UTI的敏感性為83.3%、特異性為60.0%；當(dāng)截?cái)嘀堤岣叩?33 pg/mL時(shí)，血清TREM1水平診斷上尿路感染及下尿路感染的敏感性為83.0%，特異性為60.0%[11]。表明血清TREM1水平可以用于預(yù)測(cè)UTI，并能進(jìn)一步鑒別診斷兒童上尿路感染和下尿路感染。

有學(xué)者對(duì)尿中TREM1水平診斷UTI的臨床價(jià)值進(jìn)行研究，他們采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了62例UTI患兒及68名正常對(duì)照兒童尿液中的TREM1水平，發(fā)現(xiàn)UTI患兒尿中TREM1水平明顯高于正常對(duì)照兒童[12]，提示TREM1在尿液中的含量對(duì)于診斷UTI具有重要意義，或可作為未來可以重點(diǎn)開發(fā)的UTI生物標(biāo)志物。

6 核酸內(nèi)切酶I

UTI最常見的病原菌為大腸埃希菌，核酸內(nèi)切酶I是大腸埃希菌的獨(dú)特內(nèi)切酶。有研究人員采用探針快速（3 h）檢測(cè)患者尿液中核酸內(nèi)切酶I活性，發(fā)現(xiàn)其診斷UTI的敏感性及特異性均較高，采用探針快速檢測(cè)核酸內(nèi)切酶I活性來鑒定UTI，相較于復(fù)雜、耗時(shí)的尿培養(yǎng)方法，是一個(gè)質(zhì)的飛越，將會(huì)對(duì)臨床治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[13]。

7 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

有研究結(jié)果顯示，在動(dòng)物模型及成人、兒童UTI患者中，尿液NGAL表達(dá)均增強(qiáng)[14-15]。LUBELL等[16]回顧分析了260例3～24個(gè)月的UTI患兒尿液NGAL水平與UTI的相關(guān)性，結(jié)果表明，尿液NGAL水平診斷UTI的敏感性為97.1%，特異性為95.6%。UTI患者NGAL表達(dá)會(huì)升高，且NGAL還具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的活性，尿液中NGAL表達(dá)減少或者缺失可以預(yù)測(cè)UTI的復(fù)發(fā)或者再燃[17]。另外，JUNG等[18]研究了442例發(fā)熱伴UTI或無UTI嬰兒（≤3個(gè)月）尿液中NGAL和β2-微球蛋白的水平，結(jié)果顯示UTI患兒尿液中NGAL水平明顯高于非UTI患兒，但β2-微球蛋白水平在2個(gè)組中無差異，且尿液中NGAL診斷UTI的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別達(dá)到90.2%、92.5%及91.1%。可見，尿液中NGAL水平診斷成人及嬰幼兒UTI均是重要的生物標(biāo)志物，具有重要的臨床意義。

8 YKL-40

YKL-40又被稱為軟骨糖蛋白40，是哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族的成員，其縮寫來源于前3個(gè)N端氨基酸：酪氨酸（Y）、賴氨酸（K）和亮氨酸（L）及其相對(duì)分子質(zhì)量（40 000）。YKL-40是一種炎癥指標(biāo)，對(duì)于其是否能作為UTI的生物標(biāo)志物是學(xué)者們一直關(guān)注的問題。KIM等[19]研究了44例發(fā)熱伴UTI的0～24個(gè)月患兒及55例年齡匹配健康兒童尿液中的YKL-40及肌酐水平，發(fā)現(xiàn)UTI患兒尿液中YKL-40/肌酐比值明顯高于健康兒童（P＜0.01），且以125.23 pg/mg為截?cái)嘀担捎糜谠\斷發(fā)熱伴UTI。

9 腎上腺髓質(zhì)中段肽（mid-regional proadrenomedullin，MR-proADM)

STALENHOEF等[20]比較了313例UTI伴發(fā)熱患者血清中MR-proADM、PCT、C反應(yīng)蛋白水平，發(fā)現(xiàn)MR-proADM在預(yù)測(cè)急診UTI伴發(fā)熱患者的準(zhǔn)確性最好，可為急診分診提供有效的依據(jù)，減少患者就醫(yī)成本及等待時(shí)間。MR-pro ADM或可成為快速診斷UTI的生物標(biāo)志物。

綜上所述，雖然新的、潛在的生物標(biāo)志物可以彌補(bǔ)中段尿培養(yǎng)假陰性和假陽性問題，并可大大縮短檢測(cè)的時(shí)間，但目前只是培養(yǎng)法的補(bǔ)充，除了PCT之外，大部分生物標(biāo)志物的診斷價(jià)值尚處于研究階段，目前尚無獲得相關(guān)部門批準(zhǔn)的商品化試劑可供臨床使用，這也是研究者們努力的方向，希望盡快有可以供臨床廣泛使用的、有效的UTI生物標(biāo)志物被研發(fā)出來，為臨床診治提供有益的支持。