原發免疫性血小板減少癥合并肺栓塞1例報告

曾祥雨，季 博，劉春梅

(1.山東中醫藥大學中醫學院，山東 濟南 250011；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011)

原發免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種由免疫介導的血小板減少性、出血性疾病，但有文獻報道ITP患者發生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的風險反而高于正常人群[1]。目前對于血栓的預防及治療尚未納入ITP診療指南，怎樣兼顧預防出血與抗凝治療仍是一大難題。本文對我院周圍血管病科收治的1例ITP合并肺栓塞患者進行回顧性報道，為此類疾病的治療提供參考。

1 病歷摘要

患者男，29歲，因“胸部憋悶1 d”于2017年12月26日疑為“肺栓塞”收入我院周圍血管病科。既往2年前因扭傷致左下肢粗腫、脹痛，于外院治療，當時未行下肢靜脈彩超檢查，好轉后出院；6個月前因左踝處破潰于當地醫院行左下肢靜脈彩超檢查，診為“下肢深靜脈血栓形成”，后于我院周圍血管病科住院治療，入院后查血小板(PLT)：101×109/L，經系統治療潰瘍愈合后出院。2017年12月25日患者突感胸部憋悶，臥床時憋悶感消失，活動后加重，無肢體突發粗腫。門診行下肢靜脈彩超檢查，未見新發血栓。查體：體溫：36.2℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：96/70 mmHg(1 mmHg=0.133 3 kPa)，血氧飽和度：90%。雙下肢皮色皮溫可，無明顯粗腫，腓腸肌松軟無擠壓痛。入院后急查心電圖、心臟彩超、肺動脈CTA、血常規、凝血四項、D-二聚體、心肌酶譜、BNP、肌鈣蛋白等。心電圖示：①竇性心動過速；②V1 rSr＇s型，V3-4ST上抬；③SⅠ、QⅢ、TⅢ圖形改變。心臟彩超示：①右室擴大；②三尖瓣中度關閉不全、輕度肺動脈高壓；③左室收縮功能正常(符合肺動脈血栓栓塞癥超聲改變)。肺動脈CTA示：①雙側肺動脈栓塞；②雙肺炎性反應。附見：脂肪肝。APTT：68.6sec，D-二聚體：3.03 μg/ml，PLT：34×109/L，BNP：4 970.1 pg/ml，CK-MB：28 U/L，LDH：312 U/L。入院診斷：①肺栓塞；②下肢深靜脈血栓形成；③脂肪肝；④PLT減少癥。治療上予持續低流量吸氧，皮下注射低分子肝素，靜滴尿激酶及活血化瘀類藥物。2017年12月27日查PLT：30×109/L，停用低分子肝素、尿激酶，改為口服利伐沙班，20 mg，1次/d以抗凝。經血液科會診后完善相關檢查，并于2017年12月28日行骨髓穿刺+活檢術，骨髓分析結論：原發血小板減少癥。2017年12月29日復查下肢靜脈彩超檢查，發現右股淺、腘靜脈近端及右小腿肌間靜脈血栓形成，右腘靜脈遠端、小腿深靜脈血流緩滯。2017年12月31日查PLT：26×109/L。根據血液科會診意見，予靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液40 mg，1次/d，連用4 d，皮下注射重組人血小板生成素注射液15 000 U，1次/d，連用9 d，并明確診斷：原發免疫性血小板減少癥。后PLT維持在39×109/L～55×109/L之間。期間復查彩超見右下肢深靜脈血栓逐漸向上蔓延至股總靜脈遠端，2018年1月9日停用利伐沙班，改為靜脈滴注阿加曲班10 mg，1次/d。2018年1月11日復查肺動脈CTA見雙側肺動脈部分血管內血栓較前減少。2018年1月19日復查彩超見右股淺靜脈近端血栓延伸至股總靜脈遠端且多處與管壁游離，與患者溝通后行“下腔靜脈濾器置入術”，加用華法林鈉片2.5 mg，1次/d。2018年1月22日查APTT：106.0sec，停用阿加曲班，繼服華法林，根據國際標準化比值最終將華法林調整至4.375 mg，1次/d，2018年2月2日國際標準化比值示：2.05。2018年2月22日復查彩超，見濾器位置良好，游離血栓消失，患者無明顯不適，行“下腔靜脈濾器取出術”后患者出院。出院后患者繼服華法林抗凝，定期門診復診，未見血栓進一步發展。

2 討論

ITP作為一種常見的出血性疾病，發病機制尚未完全明確，可能與PLT破壞增多、PLT生成減少相關。研究表明抗體介導的PLT破壞以及細胞毒性T細胞介導的PLT溶解可能是PLT破壞增多的主要原因；巨核細胞成熟障礙和巨核細胞凋亡異常則可能導致PLT生成減少[2]。

VTE包括肺栓塞和深靜脈血栓形成，年發病率為0.1%，美國每年約有60萬人被診斷為深靜脈血栓形成，且在住院患者中肺栓塞致死率約為5%～10%[3]，嚴重威脅了患者的生命健康。早在1856年Virchow就提出了血栓形成的三大要素：血管內皮損傷、血流狀態的改變、血液高凝。現代研究表明VTE是一種多基因多因素性疾病，凝血與纖溶的失衡會導致VTE的發生，其形成機制與炎性反應和血液高凝狀態有關。靜脈血栓雖然也包含PLT，但傳統理論認為PLT在靜脈血栓形成的過程中并不占據重要地位，其對動脈血栓形成的影響遠大于靜脈血栓形成。但近年來也有研究發現PLT在靜脈血栓形成過程中同樣發揮重要作用，其主要媒介為PLT胞內相關蛋白，通過增大PLT體積、促進PLT活化聚集等誘導靜脈血栓形成，且PLT可通過其GP1bα受體、P選擇素和早期炎性反應細胞共同促使白細胞募集及中性粒細胞胞外誘捕網形成來誘發VTE[3]。

雖然ITP患者PLT數量減少，臨床表現多為出血癥狀，但有文獻報道ITP患者患有VTE的風險較正常人群高出兩倍[4]。ITP患者血栓形成的機制可能與以下幾點有關：在正常的血液循環中，PLT只有少量被活化，多數是處于靜息狀態，但ITP患者因PLT-白細胞聚集，內皮細胞受損激活抗PLT自身抗體，大量PLT活化，導致PLT微粒增多從而激活凝血瀑布，誘發血栓形成[5]。而PLT抗體異常活化同樣可以造成PLT活化聚集，有研究推斷Anti-GPⅨ抗體在體內可明顯導致PLT減少，同時可誘發肺部微血栓形成，在體外卻可引起PLT活化聚集；CD9抗體也可以誘導PLT減少并可能與肺部血栓形成相關；GPⅡb/Ⅲa抗體可使P選擇素分泌增加，從而促進了PLT聚集[2]。以上這些PLT抗體的異常活化都可能與血栓形成風險增加相關。ITP患者的免疫力較正常人低下，因此更易受到細菌、病毒等感染，易導致血管內皮損傷，且革蘭陰性菌產生的內毒素可引起組織因子、TNF、ⅠL-1b的釋放，革蘭陽性菌可以產生細菌黏多糖直接激活Ⅻ因子，加速血液凝固[6]。ITP患者血栓形成的危險因素包括手術、惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡、高齡、肥胖、高血壓、既往血栓史和抗心磷脂綜合征等[7-8]，且經過脾切除術、達那唑或丙種球蛋白等治療后也有血栓事件的發生[2]，這些與非ITP患者形成血栓的危險因素大致相同。因此，無論患者是否患有ITP，當存在以上危險因素時都應格外注意預防血栓形成。

本例患者通過監測PLT計數、凝血及血栓情況，權衡抗凝與預防出血的相互關系，在治療上適當采取提升PLT措施并及時對抗凝方案進行了多次調整，這提示我們在對于ITP合并VTE患者的治療方案的制定上，醫者應當平衡血栓形成與PLT減少的矛盾，評判患者的出血風險，尋求合適的抗凝方法，及時調整治療方案。目前ITP患者提升PLT的手段主要是減少PLT破壞及促進PLT生成，多數ITP的治療如輸注PLT、切脾、應用激素和丙種球蛋白等會加劇血栓形成的風險。本例患者發生肺栓塞入院前，因不了解自身病情，未進行任何ITP的相關治療，住院期間患者PLT持續降低，因此使用地塞米松及重組人PLT生成素注射液以升高PLT，但PLT升高后發現血栓不斷向上蔓延，一方面佐證了血栓易發生于ITP患者治療過程中PLT上升階段[8]，另一方面也考慮大劑量使用糖皮質激素會使血液呈高凝狀態[5]，誘發了血栓形成及發展而導致。所以，若患者無明顯出血傾向，應將PLT計數提高到足以安全地給予抗凝劑使用水平后，停止相關ITP治療，給予充分抗凝并密切監測PLT計數和凝血狀況，避免加劇出血風險及血栓進一步發展。

華法林是一種香豆素類抗凝藥物，通過抑制維生素K環氧化物還原酶來阻斷有活性的還原型維生素K的形成，從而干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化和蛋白C、蛋白S的合成而起到抗凝作用。華法林作為一種應用時間較長的口服抗凝藥物，臨床應用十分廣泛，但華法林起效緩慢，且有治療個體差異大，易受其他藥物、食物影響及治療窗窄、需要定期監測凝血狀況等缺點。2010年后利伐沙班、阿哌沙班等新型抗凝藥被美國FDA批準應用，很大程度上解決了華法林的一些缺點，但新型抗凝藥對于中重肝腎功能損傷患者需要禁用或者調整劑量，而且沒有拮抗藥、沒有方便的監測血藥濃度的手段限制了它們的作用范圍[9]，對于復雜病情引起的靜脈血栓形成的抗凝作用還有待進一步的臨床研究。通過本例患者證明華法林在病情復雜、需要多次調整抗凝方案時仍發揮巨大作用，因此華法林在抗凝血臨床治療中依然無法被新型抗凝藥物完全替代。