基因診斷新生兒先天性脊髓肌萎縮癥1例報告

盧飛艷，蔣鐵漢，周 偉

[1.遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院，廣東 珠海 519100；2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒科,廣東 廣州 510120]

脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)是一種因脊髓前角運動神經(jīng)元變性而導(dǎo)致的進(jìn)行性肌肉無力和癱瘓的遺傳性肌肉疾病，可發(fā)生于出生至成年的任何時段，嬰兒期發(fā)病的患兒常引起全身肌肉無力和肌張力減低，病死率高，預(yù)后差，多數(shù)患兒最終因呼吸道感染及呼吸衰竭而死亡[1-2]。現(xiàn)就1例確診為SMA的病例作一報告。

1 病歷摘要

1.1一般資料：患兒男，日齡2 d，因“生后反應(yīng)差2 d”入院。患兒系第3胎第2產(chǎn)胎齡39+6周順產(chǎn)娩出，出生時羊水Ⅰ°渾濁，臍帶繞頸1周，Apgar評分1 min 7分、5 min 8分、10 min 8分。母孕期未規(guī)律產(chǎn)檢。入院查體：神清，反應(yīng)差，足月兒外貌，刺激后哭聲弱。皮膚黏膜輕微黃染。毛細(xì)血管再充盈時間2 s。顱骨縫正常，眼距稍寬，眼瞼無下垂、無浮腫，瞼結(jié)膜正常，鞏膜稍黃染，雙眼球活動好。唇色紅潤，咽無充血。頸軟，呼吸規(guī)則，心肺腹無異常。外生殖器未見異常。無脊柱畸形，左側(cè)貫通掌，四肢肌張力低下，雙側(cè)肢體肌力1級，四肢活動少。肢體無畸形,原始反射未引出。

1.2輔助檢查：入院后予完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞7.6×109/L,血紅蛋白 128 g/L,血小板 4.1×109/L,中性粒細(xì)胞百分比 44%。快速C-反應(yīng)蛋白10.7 mg/L。生化檢查示：鉀 2.90 mmol/L，肝功能+心肌酶：肌酸激酶同工酶 54 U/L,總膽紅素 70.5 μmol/L,間接膽紅素 58.6 μmol/L。EB四項：EBV殼抗原CA-IgM陰性；EBV殼抗原CA-IgG 陽性；EBV早期抗原EA-IgG 陰性；EBV核抗原NA-IgG：陽性。巨細(xì)胞病毒DNA定量、血氣分析+電解質(zhì)、凝血、血氨、輸血前四項、甲功三項、TORCH、尿便常規(guī)、頭顱CT、胸腹部平片未見明顯異常。心臟彩超示：卵圓孔未閉(2.2 mm)。B超：雙側(cè)腦室旁腦實質(zhì)回聲局部增強；膽囊充盈差，肝、脾、胰未見明顯異常。腰椎穿刺查腦脊液：葡萄糖 3.20 mmol/L,微量蛋白 0.95 g/L。蛋白定性 陰性(-),白細(xì)胞總數(shù) 0.0×106/L。腦脊液：單純皰疹病毒陰性(-),巨細(xì)胞病毒DNA定量 <500.00 cps/ml。腦脊液涂片及培養(yǎng)、血培養(yǎng)、床旁動態(tài)心電圖及頭顱MRI未見明顯異常。血酰基肉堿分析提示：多種酰基肉堿含量升高，但未見原發(fā)性脂肪酸代謝障礙譜，其中，C2、C4-OH含量升高，提示酮癥。尿GC-Ms未見異常。血漿氨基酸分析：丙氨酸等多種氨基酸含量低。神經(jīng)鞘脂貯積病酶測定:未見異常。線粒體腦肌病基因突變：未見明顯異常。SMA基因測定：SMN1基因外顯子7、8純合缺失，未見SMA2基因外顯子7、8純合缺失。SMA1基因外顯子7、8純合缺失可導(dǎo)致SMA。床邊腦干誘發(fā)電位雙耳通過。

1.3治療經(jīng)過：入院后予對癥處理，病程中監(jiān)測快速CRP最高10.7 mg/dl，加用特滅菌抗感染，患兒呼吸稍促，無發(fā)紺，無抽搐，四肢肌張力及肌力低下，自吮奶正常。后期基因結(jié)果提示患兒SMA診斷明確，已反復(fù)告知家人目前病情，可能出現(xiàn)反復(fù)肺部感染、膈肌受累導(dǎo)致呼吸困難，必要時需呼吸機輔助治療，嚴(yán)重者可能危及生命，預(yù)后不良，家人表示理解，予簽字出院，叮囑門診隨診。

1.4最后診斷：新生兒SMA、新生兒窒息(輕度)、新生兒黃疸、新生兒低鉀血癥、新生兒感染、卵圓孔未閉。

2 討論

SMA是一種以腦干運動核和脊髓前角細(xì)胞進(jìn)行性丟失為特征的常染色體隱性遺傳性疾病[3]。新生兒的發(fā)病率約為1/10 000，是嬰幼兒發(fā)病率和病死率較高的罕見性疾病。臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對稱性的肢體肌肉無力和萎縮，且以近端肌肉為主，機體感覺常無受累，智力正常[4]。根據(jù)患者發(fā)病的年齡、病情的嚴(yán)重程度等，SMA可分為四種類型，即嬰兒型(Ⅰ型)、中間型(Ⅱ型)、少年型(Ⅲ型)、 成人型(Ⅳ型)。其中Ⅰ型在臨床上最常見，發(fā)病時間一般在生后6個月內(nèi)，也有少數(shù)患兒出生時即發(fā)病，為嚴(yán)重型。本例患兒出生后即出現(xiàn)反應(yīng)差，肌張力低下，病例分型應(yīng)屬SMA Ⅰ型。除此之外還有一種發(fā)生在宮內(nèi)的最嚴(yán)重且不常見的類型，稱為SMA 0型，臨床主要表現(xiàn)為胎動減少，若不治療，常于1歲內(nèi)死亡[5]。

SMA患者的主要致病基因位于染色體5q12.2～ q13.3區(qū)域的運動神經(jīng)元存活基因(sunrival motor neuron，SMN)，正常人體存在SMN1和SMN2基因，SMA患者中，約95%的患兒為SMN1基因第7外顯子和第8 外顯子純合缺失或第7外顯子純合缺失所致，約5%的患者存在SMN1雜合缺失、點突變或SMN1基因轉(zhuǎn)化[3]。診斷SMN的傳統(tǒng)輔助檢查主要有血清肌酶檢測、電生理學(xué)檢查、肌肉活檢病理檢查。常規(guī)肌電圖出現(xiàn)異常的程度則由不同的肌肉及疾病的嚴(yán)重程度來決定[6]。近年來，基因檢測已發(fā)展成為確診SMA的金標(biāo)準(zhǔn)，該檢測方法具有無創(chuàng)性和特異性，且對SMN的基因位點的靶向分子描述越來越精確。另外，近些年一些新的研究如利用醫(yī)學(xué)影像技術(shù)來進(jìn)行SMA的診斷等具有較好應(yīng)用前景及推廣價值[7]。

SMA是一種迄今為止尚無有效治療方案的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，臨床上主要是營養(yǎng)支持治療及肌肉功能鍛煉等以延長運動神經(jīng)元的生存時間。另外，組蛋白脫乙酰酶 (HDAC)抑制劑類藥物已成為當(dāng)前研究的熱點，這也是目前唯一完成Ⅲ期臨床試驗的藥物。

本例患兒出生后即出現(xiàn)反應(yīng)差，肌張力低下，除考慮本病外，同時需與其他神經(jīng)肌肉疾病進(jìn)行鑒別，如神經(jīng)鞘脂貯積病、線粒體腦肌病及重癥肌無力等。本病例雖未進(jìn)行肌肉活檢及病理，但臨床表現(xiàn)典型，基因診斷明確。因而，在臨床上，當(dāng)新生兒出現(xiàn)反應(yīng)差、四肢松軟、肌力下降、原始反射消失等癥狀時，要注意排除本病，在有條件開展基因診斷的單位，極早進(jìn)行基因檢測。