局部進展期直腸癌新輔助放化療的應用現狀及研究進展

劉 璐，馮林春

解放軍總醫院第一醫學中心 放射治療科，北京 100853

直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率在我國惡性腫瘤中位居第三，且呈上升趨勢[1]。患者確診時大多為中晚期，隨著包括放療、化療、手術切除在內的多學科綜合治療模式的不斷發展，新輔助放化療聯合全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)目前已成為可切除局部進展期直腸癌的標準治療模式[1-2]。雖然新輔助放化療有效提高了腫瘤病理完全緩解(pathologic complete response，ypCR)率、保肛手術率及局部控制率，改善患者的生存質量，但遠處轉移率、總生存率(overall survival，OS)未見明顯獲益。本文就局部進展期直腸癌不同放療劑量分割模式及化療方案的療效進行綜述，旨在加強對新輔助放化療多種方案的認識，在不良反應可耐受的前提下提高療效及患者生活質量。

1 新輔助放化療與術后放化療

由于單純手術局部復發率及遠處轉移率均較高，手術聯合放化療目前已成為局部進展期直腸癌的推薦治療模式。與術后放化療相比，術前新輔助放化療取得了較高的保肛手術率及較低的局部復發率，極大改善了患者的生活質量，但遠處轉移率、OS未見明顯獲益[3-4]。Tural等[3]共入組137例cT3 ～ cT4和(或)cN+直腸癌患者，按治療方式分為術前放化療組和術后放化療組，結果顯示5年局部復發率為5.7%和11.1%(P=0.040)，5年遠處轉移率為76%和77%(P=0.100)，OS為74.8%和75.3%(P=0.300)。Song等[4]的Meta分析共納入3項Ⅲ期臨床研究，結果顯示新輔助放化療組5年局部復發率(P=0.004)、急性不良反應發生率(P＜0.001)明顯低于術后放化療組，兩組慢性并發癥、5年遠處轉移率、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、OS未見明顯差異，同時新輔助放化療組的保肛手術率(P＜0.001)明顯高于術后放化療組。Kim等[5]研究報道術前新輔助放化療有助于提高保肛手術率(術前放化療vs術后放化療，92.3% vs 50.0%；P=0.024)，其中低位直腸癌患者獲益居多，這與術前新輔助放化療后腫瘤退縮程度密切相關。相比于術后放化療，新輔助放化療具有較好的ypCR率及TN降期率，新輔助放化療后ypCR率的提高預示著更好的無病生存期(diseasefree survival，DFS)和OS獲益[6-7]。Maas等[6]的Meta分析結果顯示達到ypCR組預后好于未達到ypCR組，ypCR組5年OS、DFS獲益明顯。CAO/ARO/AIO-94研究表明術前新輔助放化療后DFS隨著腫瘤退縮程度的提高獲益增多，而遠處轉移率呈現明顯降低趨勢[7]。

2 新輔助放療

2.1 術前放療劑量分割模式 多項研究表明局部進展期直腸癌患者行術前放療可提高ypCR率、TN降期率、保肛手術率及生存質量[3-7]。術前放療主要有兩種方案，一種為短程大分割放療(short-course radiotherapy，SCRT)，放療照射劑量為25 Gy(5 Gy/次，5次/周，共5周)，放療結束后1周行手術；另一種為長程放療(short-course radiotherapy，LCRT)，為常規分割放療，照射劑量為45.0 ～ 50.4 Gy(1.8 ～ 2.0 Gy/次，5次/周，共25 ～28次)，放療結束后6 ～ 8周行手術[8-13]。Kairevice等[8]共入組150例臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，兩種放療方案各75例，SCRT組及LCRT組5年OS分別為62%、79%(P=0.017)；5年DFS分別為45%、67%(P=0.013)，結果顯示LCRT組的5年DFS、OS顯著優于SCRT組；而Latkauskas等[9]研究報道LCRT組的3年DFS優于SCRT組，OS未見明顯差異；另一項基于美國國家癌癥數據庫的研究將臨床腫瘤特征相似的直腸癌患者進行傾向性評分匹配，188例接受SCRT，376例接受LCRT，兩組患者ypCR(SC vs LC，6% vs 15%)、腫瘤T降期率(SC vs LC，43% vs 56%)、腫瘤N降期率(SC vs LC，19% vs 25%)、90 d死亡率(SC vs LC，10% vs 1%)均有統計學差異(P均＜0.05)，顯示新輔助治療中LCRT在ypCR率、腫瘤TN降期率、圍術期死亡率方面均優于SCRT[10]；Ngan等[11]研究共入組患者326例，SCRT、LCRT各163例，兩組晚期毒性反應、3年局部控制率、OS、DFS未見顯著差異，但LCRT對于減少遠端腫瘤的局部復發可能更有效。由于年齡＞80歲是LCRT的重要危險因素，建議這些患者接受SCRT治療[12]。雖然SCRT耗時少，患者依從性較好，但單次大劑量易導致較高的放療毒性反應發生率，SCRT后有相當比例的患者出現大便失禁、性功能障礙，從而影響生活質量[12-13]。Guckenberger等[12]研究報道，SCRT后3級以上嚴重晚期不良發生率較高(SC vs LC，12% vs 3%)，兩組在OS方面未發現顯著差異。Sterzing等[13]也得出類似結論。

2.2 術前同期加量調強放療(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIBIMRT) 對于局部進展期直腸癌新輔助放化療，目前臨床上一般采用三維適形放療技術，給予全盆腔45 ～ 50.4 Gy/25 ～ 28次的方案，化療常采用5-FU持續靜脈滴注聯合四氫葉酸鈣的方案[2]。多項研究表明，在一定范圍內，腫瘤受照劑量的增加可提高ypCR率、保肛手術率，減少局部復發及遠處轉移，且不良反應可耐受。Appelt等[14]關于ypCR率的數學預測模型表明，放療劑量達到92 Gy后半數患者可以達到ypCR，且ypCR率在放療劑量達到60 Gy后呈指數增長。荷蘭的一項回顧性Meta分析也得出類似結論[15]。隨著圖像引導調強放療的廣泛應用，相比于三維適形放療能更好地減輕小腸、膀胱等組織的放射損傷，有利于腫瘤的局部加量進而提高患者的生存獲益，因此SIB-IMRT是理想的局部進展期直腸癌術前放療技術[16-17,21]。Osti等[18]共入組65例cT3/T4 N+直腸癌患者，腫瘤局部病灶及陽性淋巴結同期補量至55 Gy/25次(2.2 Gy/次)，同步口服卡培他濱，ypCR率達到17%，低位直腸癌保肛手術率達86%(腫瘤下緣距離肛緣5 cm以內)，3級以上非血液學毒性反應發生率為15%，3年OS、DFS分別為86.8%、81%。比利時的一項Ⅱ期臨床試驗共入組108例cT3 ～ 4直腸癌患者，其中57例接受術前SIB-IMRT，盆腔照射46 Gy/23次(2 Gy/次)，腫瘤病變及陽性淋巴結同期補量至55.2 Gy/23次(2.4 Gy/次)，3級以上晚期不良反應發生率為13%，5年局部控制率、PFS、OS分別為97%、57%、68%[19]。Picardi等[20]共入組16例局部進展期直腸癌患者，盆腔淋巴引流區給予45 Gy/25次(1.8 Gy/次)，腫瘤局部及陽性淋巴結同期補量至57.5 Gy/25次(2.3 Gy/次)，同期口服卡培他濱和奧沙利鉑進行化療，放化療結束8周后行手術，ypCR率達25%，大多數為1、2級不良反應，3級以上不良反應發生率為44.4%，1年、3年、5年DFS分 別 為88.9%、66.7%、66.7%，1年、3年、5年OS分別為85%、63.8%、63.8%。解放軍總醫院第一醫學中心也開展了SIB-IMRT的相關研究，前期入組共20例局部中晚期直腸癌患者，高危復發區域和區域淋巴引流區50 Gy/25次(2.0 Gy/次)，腫瘤病灶及陽性淋巴結同期加量至56.25 Gy/25次(2.25 Gy/次)，同時口服卡培他濱進行化療，放化療結束后4 ～ 8周行TME術；所有患者順利完成術前同步放化療，其中18例完成TME術，ypCR率為22.2%，放化療期間全部為1、2級不良反應，術后并發癥發生率為11.1%[21-22]。

3 新輔助放化療中同期化療方案的選擇

3.1 聯合卡培他濱及S-1 NCCN指南推薦靜脈輸注5-FU或口服卡培他濱作為術前同步化療的首選方案[2]。近年來多項研究報道兩者具有相似的近、遠期療效，且在ypCR率、局部控制率及OS方面無明顯差異，不良反應均可耐受[23-25]。澳大利亞Jootun等[25]回顧性分析542例接受新輔助放化療的患者，盆腔放療與口服卡培他濱(n=42)或輸注5-FU(n=341)同時進行，結果顯示卡培他濱組與5-FU組ypCR率分別為9.5%、20%(P=0.082)。由于卡培他濱可口服給藥，無需靜脈穿刺，因此患者依從性較好。

S-1作為一種氟尿嘧啶衍生物，已被證明具有放射增敏劑的功效，主要成分為替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀，替加氟可在活體內轉化為5-Fu，吉美嘧啶能夠抑制5-Fu的分解代謝，可長時間維持血藥濃度，療效近似于持續輸注5-Fu，奧替拉西鉀可選擇性抑制5-Fu的代謝酶，使消化道中的藥物濃度遠高于血清[26-30]。Morimoto等[27]研究報道S-1聯合新輔助放化療應用于直腸癌不良反應溫和，療效近似卡培他濱，取得了較為理想的ypCR率。

3.2 聯合奧沙利鉑 新輔助放化療中添加奧沙利鉑(oxaliplatin，OXP)可以取得較為理想的ypCR率[31]，但是否會提高患者生存獲益尚未有定論[32-35]。Zheng等[32]的Meta分析共納入8項研究，包含5 597例患者，按是否添加OXP分成兩組，結果顯示添加OXP可顯著提高ypCR率(RR=1.208，95%CI=1.070 ～ 1.364，P=0.002)，降低局部復發率(RR=0.761，95% CI=0.616 ～ 0.941，P=0.012)，還可提高DFS(HR=0.867，95% CI=0.741 ～ 0.992，P=0.000)，兩組保肛手術率、R0切除率、術后并發癥及OS未見明顯差異；而Yaghobi Joybari等[33]報道添加OXP不能改善DFS；在De Felice等[34]包含4項試驗的Meta分析中，與新輔助放化療標準方案相比，添加OXP可降低遠處轉移的風險(OR=0.76；95% CI=0.60 ～ 0.97；P=0.030)，但腫瘤局部控制未見明顯改善，OS、DFS未見明顯獲益；Bisschop等[35]研究顯示添加OXP可以實現患者長期生存，對于原發性轉移性直腸癌患者，中位隨訪時間為8.1年后仍有32%的患者存活。

4 延長放療至手術時間間隔期

直腸癌的解剖部位及特點決定了其手術策略，局部進展期中低位直腸癌主要采用標準TME術，以腹會陰聯合直腸癌根治術(Miles)居多，但Miles術創傷性大且保肛率低，術后患者生活質量較差。Sterzing等[13]研究表明SCRT+TME能有效提高腫瘤的局部控制率，但放療與手術時間間隔較短，未給予腫瘤足夠的退縮及降期的時間，為彌補此缺陷，近年來多項Ⅱ期臨床試驗將SCRT結束后延長至6 ～ 8周進行手術[8-9]。Latkauskas等[9]研究結果顯示腫瘤T降期率提高至30.9%，3年OS、DFS分別為78%、59%；Kairevice等[8]也得出類似結論，腫瘤T降期率提高至31%，5年OS、DFS分別為62%、45%。Aghili等[36]報道SCRT后行延遲手術可提高ypCR率，且不良反應可耐受。

在接受LCRT的局部進展期直腸癌患者中，同樣觀察到間隔期延長可增加腫瘤的降期率及ypCR率。國內阿衣古麗·哈熱等[37]將78例局部晚期直腸癌患者按時間間隔的不同分為≤7周組(A組)(n=38)和＞7周組(B組)(n=40)，比較兩組T降期率(A組vs B組，63.2% vs 52.5%，P=0.368)、N降期率(A組vs B組，39.5% vs 55%，P=0.039)、手術并發癥發生率(A組vs B組，18.4%vs 20%，P=0.368)，顯示時間間隔延長可獲得較高的淋巴結降期率且未增加手術難度及并發癥發生率。

5 結語

目前對于可手術切除的局部進展期直腸癌患者，術前行新輔助放化療6 ～ 8周后聯合TME術被推薦為標準的治療方案，但這并不意味著單一的治療模式適合所有患者，隨著多學科綜合治療模式的廣泛開展，應針對患者腫瘤的臨床分期、病理特征、年齡、治療目標等因素，對新輔助治療模式進行個體化的優化，包活放療劑量的改變、化療方案的選擇、手術方式及時間的確定，從而在不良反應可耐受的前提下尋找最佳配伍，提高療效及患者生活質量。