慢性難愈性創面的治療研究進展

許飛，許志俊，廖文強，羅錦花，綜述；詹劍華審校

（南昌大學第一附屬醫院燒傷科，南昌330006）

慢性難愈性創面作為當今醫療界的一大難題,治療時間長，耗費了大量的金錢以及醫療資源。 隨著創面愈合機制的不斷被研究了解以及各種新治療手段的更新與應用,慢性創面的治愈水平在不斷提高。 本文就目前的慢性創面治療進展進行綜述。

1 慢性難愈性創面的性質與傳統治療

慢性難愈性創面通常指因各種原因造成的經1 個月以上正規治療但仍無愈合傾向，進入病理性炎性反應狀態的創面，常見的如糖尿病足潰瘍、褥瘡、血管（動靜脈）性潰瘍以及創傷導致的潰瘍等[1]。 一般情況下，皮膚出現損傷時，會經過出血、炎癥、 肉芽組織形成和組織重塑的有序亦交叉影響的四個階段進行愈合[2]。但因為各種內外因素影響,部分創面愈合常停滯在某個階段或不能正常的按某一階段進行從而造成創面難愈。 當前慢性創面傳統治療方法常見的有創面換藥以及清創手術等,其缺陷是只能從表面上清除創面壞死組織以及控制局部的感染,而在促進創面愈合方面例如重建血運、促進生長因子的分泌與活性、控制細胞過度凋亡等無優勢,進而造成了創面愈合周期長甚至創面擴大加深等不利影響。 受制于傳統治療的缺陷,促慢性創面愈合的新療法成為了當下的研究熱點。

2 慢性難愈性創面治療的現狀及進展

創面的愈合機制復雜，影響因素多，所以慢性創面的治療必須從控制影響因素及促愈合機制兩方面著手。

2.1 創面敷料 當前各科室主要使用的以紗塊、棉墊及繃帶等敷料為主,價格低廉但容易浸漬導致外源性感染且無促創面愈合功能[3]。 因此多種能促進創面愈合的新型敷料越來越多地出現[4]。 其較于傳統敷料具有保持濕潤及微氧微酸環境、 分泌物促進壞死物溶解、吸收滲液、促進生長因子分泌等優勢[5]。 而新型敷料又以生物敷料及人工敷料為主。

2.1.1 生物敷料 其來源于天然材料加工, 燒傷病人目前應用較廣泛如異種動物皮，以豬皮（異種脫細胞真皮基質）為主，其通過去除豬皮的表皮層和細胞成分，保留真皮層中的細胞外基質后滅菌脫細胞制成，由于其不含細胞成分，生物相容性好且免疫排斥反應發生率低[6]。 有研究表明異種脫細胞真皮基質敷料能加速創面血管化形成促進愈合，但缺點是不含抗菌成分，易殘留積液造成感染[7]。 慢性創面病人應較多的包括藻酸鹽、膠原類敷料。 由動物Ⅲ型或Ⅰ型膠原膠為原料制備的膠原類敷料，免疫排斥性弱、易降解，能促進細胞的增殖與遷移助于創面重建，臨床上常將其與殼聚糖、聚乙烯醇、透明質酸等改善其吸濕性、穩定性差等缺點，故不適用于感染、滲液多的創面[8，9]。 藻酸鹽類敷料主要成分是一種不能溶解的多糖藻酸鹽，適用于滲出多的慢性創面， 藻酸鹽敷料能夠高效吸收創面滲液，將滲液中的鈉離子與敷料中的鈣離子等金屬離子發生交換，轉變成溶于水的藻酸鈉后形成藻酸鈉網狀凝膠附于創面，保持創面濕潤促進愈合[10]；敷料中金屬離子還可以與其他如銀、鋅等具有抗感染能力的金屬離子結合成鹽改善創面感染,劉靜等[11]將50例糖尿病足病人均分兩組，觀察組予藻酸鹽敷料換藥對照常規敷料換藥, 結果顯示觀察組的住院時間、換藥次數、創面殘留大小均小于對照組（P 均<0.05）。 缺點則是由于吸水易膨脹需加強固定及不適于干燥創面。

2.1.2 人工敷料 人工敷料主要以則以高分子化合物為主，當前最常見的有如下4 種：薄膜型敷料以聚氨酯、聚四氟乙烯等醫用彈性材料為主，透明易觀察,能保持末梢神經在滲出液中以緩解病人疼痛,缺點為吸濕性欠佳不適用于感染及滲出多的創面[3]。 泡沫型敷料以聚乙烯醇等為原料，具有多孔結構,能促進滲出液的吸收，氣體幾乎能完全通過，利于保持創面濕潤微環境，但創面組織容易長入其中造成揭除敷料時再次損傷創面且易感染，不利于觀察創面，故其較適用于面積大、滲出多的創面。 水凝膠敷料[12]則是將環氧聚合物等親水性高分子材料置于可滲透的聚合物襯膜上，減少創面失水，其可與創面發生反復的水合作用， 其本身含有的膠原蛋白酶可促進創面壞死組織溶解。 缺點為易膨脹與感染，故其使用常聯合抗感染措施，適用于干燥性難愈創面、 分泌物及壞死滲出物多的創面如褥瘡等；水膠體敷料由明膠、羧甲基纖維素、果膠等作為內膠體層，外層則為不透水層，密閉創面及吸收滲液的能力好[10]。其本身含有的酶可活化白細胞、巨噬細胞促進清除壞死組織[13]。 缺點則是不透氣不易觀察創面以及異味重，較適用于褥瘡等。

2.2 生長因子 皮膚受到創傷之后， 炎癥細胞，內皮細胞,成纖維細胞和角質形成細胞的基因表達和表型發生變化,從而導致細胞增殖，遷移和分化；生長因子在啟動和指導傷口愈合階段中起著至關重要的作用，這些信號肽可由多種細胞產生，促進創面的修復[14]。 目前研究已知的生長因子種類繁多，Werner 等人[15]的研究系統詳細介紹了如表皮生長因子（EGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）等將近17 種常見生長因子以及參與創面修復的具體過程， 這些生長因子幾乎涵蓋了創面修復的全部過程。 目前臨床應用最為廣泛的如參與創面愈合全過程的血小板衍生生長因子（PDGF），在促進血管內皮細胞增殖分化、 重建血管的血管內皮細胞生長因子（VEGF），創面收縮閉合過程中起關鍵作用的表皮生長因子（EGF）以及被成為最強促細胞生長因子的成纖維細胞生長因子（FGF）[16]。 但生長因子目前的具體機制還處于研究之中， 臨床當中如何讓生長因子在創面盡可能長時間保持活性也是當前的一個問題。

2.3 創面負壓吸引技術 創面負壓吸引目前是慢創治療中較常見的一種方式，常聯合清創手術，以聚乙烯醇及聚氨酯等海綿材料覆蓋于清創創面后以透明貼膜封閉創面， 連接負壓泵引流管形成創面負壓促進滲液及分泌物等吸收[17]。其主要通過擴張細胞膜引起信號轉換， 使細胞分泌促生長因子同時促使創面新血管形成改善血供， 及時吸走創面滲夜減輕水腫，減少創面細菌數量，建立利于創面愈合的液體平衡的濕潤的環境[19]。鄭炎等[18]將36例大面積軟組織損傷慢性創面病人應用負壓吸引術，結果顯示創面愈合時間明顯短于創面換藥組，能有效改善創面愈合。 Attinger、Kim 等人[20]研究發現，負壓吸引最適合于復雜傷口，例如患有多種合并癥的患者如嚴重的外傷傷口， 糖尿病足感染以及合并有侵入性感染或廣泛生物膜的傷口， 而不適用于治療沒有合并癥的簡單傷口。

2.4 間充質干細胞 間充質干細胞（MSC）具有多功能干細胞的特性， 目前已知其來源包括骨髓、皮膚、胎盤、脂肪組織等[21]。Aggarwal 等[22]的研究顯示，間充質干細胞可下調促炎因子如腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ 的表達來減輕創面環境中的炎性反應，通過提高白介素-10、白介素-4 以及轉化因子-β 的表達來完成。 劉曉玉等[23]向小鼠創面四周皮內注射脂肪源性間充質干細胞作為觀察組， 比較第1、7、14d 的小鼠傷后創面，結果顯示傷后觀察組創面愈合率均高于對照組。 有研究結果顯示間充質干細胞可促進創面部位的血管內皮細胞生長因子和促血管生成因子的分泌， 從而加強血管重建改善血供[24]。 但MSC 的研究主要還是集中在動物實驗上， 相關的治療機制以及其臨床應用的安全性及倫理問題尚未解決，但研究前景十分廣闊，對于慢性創面治療不失為一種優質選擇。

2.5 PRP 富血小板血漿 （platelet-rich plasma，PRP）是將自體靜脈血通過離心，提取血小板濃度至少是基礎血漿兩倍以上的血小板及血漿的濃縮物， 目前臨床上應用的血小板血漿濃度一般在正常血漿的4-8 倍以上[25]。 目前已有多項研究證明PRP 含有多種促進創面生長因子， 包括血小板因子、血小板源性生長因子、結締組織生長因子、表皮生長因子、 胰島素樣生長因子、 成纖維生長因子、轉化生長因子-β、角質細胞生長因子、血管內皮細胞生長因子、白介素-8 等[26]。 當前制作PRP的方法繁多，但尚無一個標準化的治療方法。 我國主要采用二次離心法制備[25]。目前已有多項研究顯示PRP 治療慢性創面效果顯著，李明等[27]將21 例慢創病人采用創面局部噴灑PRP 的方法， 同時將金葡菌放在PRP 凝膠及培養基進行培養， 結果顯示治療后1、2、4 周測量創面愈合率隨時間明顯增加且無創面感染， 體外抑菌結果示培養細菌數在4h 時最低，提示PRP 具有促進創面愈合且有一定的抗感染作用。 陳健等[28]將67 例難愈創面患者隨機分為清創手術組（37 人）及清創聯合PRP 治療組（30 人），結果顯示聯合治療組的疼痛視覺模擬評分（VAS）及溫哥華瘢痕量表（VSS）評分均低于清創組， 且完全愈合時間明顯少于對照組， 表明PRP 能有效促進難治性創面的愈合。 但PRP 也存在著價格昂貴、 不易固定在局部及使用濃度等爭議，目前在臨床尚未廣泛的開展使用[29]。

2.6 體外沖擊波 體外沖擊波（ESWT）最常見于泌尿系統碎石及骨關節相關治療,近年來在慢性創面方面的應用也陸續展開。 高原等[30]的研究闡述了ESWT 能夠通過應力作用使細胞產生的機械-生物化學信號轉化轉化為生物化學反應, 從而對增殖、分化、遷移、凋亡等細胞功能；也可通過促進血管新生及相關因子表達來改善血供。 張麗、付小兵等[31]闡述了ESWT 促進干細胞的多向分化，激活白細胞及巨噬細胞調節局部的炎性反應,作用于細菌的細胞壁、 膜加大通透性及改善血運促進抗生素血藥濃度進而抗感染，降低神經末梢敏感性及調節P物質修復神經纖維減輕疼痛等相關機制。 我國主要采取低、中能量（0.06-0.25mJ/mm2)的ESWT 來來治療慢性創面[30]。目前國內外已有多項臨床研究表明體外沖擊波對慢性創面的治療具有確切的療效，Omar 等[32]對糖尿病足病人ESWT 治療的臨床對照實驗中發現, 創面愈合率與平均愈合時間ESWT 組明顯優于對照組。 Huang 等[33]對ESWT 治療1、2 型糖尿病足病人隨機對照試驗的薈萃分析顯示，ESWT 可有效提高糖尿病足的完全治愈率,縮短糖尿病足潰瘍的治愈時間,并顯著降低治療無效性。

2.7 蛆蟲療法 蛆蟲療法是指利用蛆蟲的蠕動來蠶食阻礙創面愈合的壞死物， 同時也能分泌促進創面愈合的酶類物質， 目前尚未發現對人體有害的一種治療方法[34]。 王偉等[35]闡述了當前蛆蟲常用的制備方法，選用絲光綠蠅蠅卵開始利用升汞、乙醇等嚴格消毒后以無菌的食物培養至幼蟲期，再通過甲醛、雙氧水、碘仿等再次消毒，這樣培育出的幼蟲避免了一般蛆蟲消化道內的細菌難以去掉。Gilead 的一項對慢性創面病人的蛆蟲治療的臨床研究顯示，蛆蟲多選用蠕動活力強，吞噬量大，分泌酶類多的幼蟲， 可將其放于高分子材料袋裝以避免蛆蟲出逃同時可以減少患者的排斥害怕感[36]。 韓心怡等[37]的研究闡述了蛆蟲療法除了能吞食壞死組織外，還可以通過其分泌物、排泄物中的酶類物質及抑制炎性介質等產生抗炎、 抗細菌生物膜等功效， 重構細胞外基質重構和纖維蛋白原的增殖與遷移， 促進表皮與真皮細胞往創面遷移而促進創面愈合。 目前來說蛆蟲療法的最大障礙還是患者對于蛆蟲的恐懼感與排斥感， 這需要建立一個標準的臨床應用指南以及大量的臨床前瞻性實驗來進一步解決。

2.8 光學療法 隨著光學技術的研究深入，光學療法治療慢性創面越來越多地被接收應用,目前在治療慢性創面中常用的有激光療法與紅外線療法。治療創面的激光分高、低強度兩種，高強度的激光主要以其高能量破壞切除壞死組織,相較于手術清創而言，能引起膠原的重塑、壞死物切割的精準度高，能夠有效得去除附著于創面上的生物膜，缺點則是其對于創面可能造成不可逆轉的再次損傷，目前較多的應用于潰爛組織及分泌物多的慢性創面[38]。 低強度激光又稱為弱激光，直接照射創面不會產生永久損傷,其促進創面愈合的主要機理在于引起身體的一系列生物理化反應。陳德清等[39]表明了其可能通過細胞色素C 氧化酶為主的途徑來促進細胞分裂和增強相關吞噬細胞的作用， 進而從炎癥、組織重塑方面來促進創面的愈合。 紅外光治療慢性創面原理與弱激光相似,機體通過吸收其熱射線，刺激機體產生一系列生物及理化反應，主要機制可能為能提高創面照射處組織溫度進而促進血管的擴張從而起到改善創面循環的作用， 同時循環的改善促進了創面氧分壓的提高以及炎性滲出物的及時去除,進一步改善了慢性創面的炎癥問題。 Schumann 等[40]采取臨床對照研究發現，創面愈合率、總愈合時間以及滲出、創面肉芽情況，聯合紅外線治療組明顯優于常規治療組,表明紅外線療法是一種可靠地治療慢性創面療法。

2.9 胰島素 糖尿病慢性創面一直是臨床上的難題， 而其難以愈合的一個重要原因則是創面中胰島素活性及含量的缺失。 近20 年來，局部創面注射胰島素治療方法逐步取得了良好的進展， 但胰島素促其愈合的相關機制目前還處于研究之中。Hrynyk 的研究[41]表明胰島素可能通過PI3-K 和Akt 途徑激活Rac1 和整合素a3 和ECM 分子層粘連蛋白332，從而促進角質形成細胞的分化與遷移加速創面再上皮化的形成。 Azevedo 等人[42]對通過對燒傷與非燒傷兩組糖尿病大鼠創面外敷胰島素乳膏， 并與安慰劑組對照， 結果顯示相比于對照組，胰島素治療的組傷口炎性反應時間縮短，原纖維膠原蛋白染色明顯， 說明使用局部胰島素可以減少炎癥期的持續時間并增加膠原蛋白沉積促進創面重塑。

2.10 高壓氧療 氧氣是創面愈合成功的先決條件，如細胞增殖，炎癥反應，血管生成和膠原合成等過程均必須氧氣的參與[43]。高壓氧目前在最常用于因為腦外傷以及損傷脊髓至昏迷癱瘓病人中，但在相關使用指南中推薦了部分慢性創面 （難治性創面、繼發感染創面或進行行的軟組織感染）可使用高壓氧治療[44]。高壓氧因為壓力差原因可以增加在血液中的物理溶解量提高氧分壓， 改善創面的微循環,促進血管相關生長因子的分泌利于血管的重建[45]。 Johnston 等[46]的研究說明了高壓氧治療還可以抑制PG、IFNY、白介素-1 與白介素-6 來抑制過度的炎性反應促進創面的愈合。 但是局部高壓氧療法是否屬于高壓氧治療范疇目前還存在著爭議， 因為臨床對照實驗研究的不足尚不能確定局部高壓氧療的有效性。

3 展望

隨著當前社會經濟的發展以及老齡化社會的到來，老年病人以及車禍創傷病人逐年增多，由于抗生素的濫用以及老年病人基礎疾病多、 細胞代謝合成能力下降等因素， 這兩類病人往往容易形成慢性創面， 其治療往往耗費了大量的時間與醫療、金錢資源。 近年來隨著創面愈合機制研究的深入以及各種物理生化方面治療技術的革新， 越來越多的的慢性創面治療方法出現在我們眼前，這些治療技術從影響創面愈合的出血、炎癥、肉芽形成及組織重塑四個階段的相關機制上著手， 有效地促進創面愈合、減少了治療時間及資源耗費等。但目前很多技術仍需要大量的前瞻性臨床對照研究實驗以及標準的臨床治療指南等需要進一步完善，部分技術如PRP、蛆蟲治療等也涉及相關的醫學倫理問題， 相關的創面愈合機制仍需要進一步研究。 相信在不久的未來隨著臨床工作人員以及基礎科研人員的努力下， 能順利解決慢性難治性創面這一頑疾為廣大患者帶來福音。