血清淀粉樣蛋白A 在心血管疾病應(yīng)用中的研究進(jìn)展＊

張娟，紀(jì)青，易秀英

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院兒科，株洲412000)

血清淀粉樣蛋白A（Serum Amyloid A，SAA）是近年來(lái)被深入研究的一種急性時(shí)期蛋白， 在機(jī)體炎癥（如外傷、感染等）反應(yīng)過(guò)程中上升極快，是目前最敏感的炎癥標(biāo)志物之一。 研究發(fā)現(xiàn)SAA 在心血管疾病的炎癥反應(yīng)變化比CRP 的靈敏性更強(qiáng)，對(duì)未來(lái)心血管事件的發(fā)生有可能具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將SAA 與心血管疾病的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 SAA 概述

血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一組有同一基因編碼的多形性蛋白，包括SAA1-SAA4 這4 種蛋白亞型，SAA 家族包括急性期SAA （SAA1 和SAA2編碼），組成型SAA（SAA4 基因編碼），SAA3 編碼表觀假基因； SAA1 始終是SAA 的主要組成部分，決定著SAA 蛋白的作用水平。 急性期SAA 主要在肝臟中由細(xì)胞因子誘導(dǎo)后合成產(chǎn)生； 在炎癥反應(yīng)刺激后，機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素1（IL-1），白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）, 而IL-6 可協(xié)調(diào)IL-1 和TNF-α 刺激SAA 的產(chǎn)生； 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， 正常組織細(xì)胞、 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中細(xì)胞、 脂肪細(xì)胞也能合成SAA。 SAA 具有抗病毒活性，SAA 可抑制丙型肝炎病毒進(jìn)入細(xì)胞，可作為丙型肝炎病毒感染先天防御機(jī)制之一[1]； SAA 在感染性疾病中比CRP 更為敏感、特異度高，尤其在病毒感染中其血清值較基本正常的CRP 值升高明顯[2]。SAA 可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞粘附浸潤(rùn)、免疫趨化等。此外，SAA 參與組織修復(fù)和再生中膽固醇的動(dòng)員，SAA 可抑制膽固醇從細(xì)胞中流出， 減少膽固醇輸送至損傷細(xì)胞；近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明SAA參與了多種疾病的病理過(guò)程。

2 SAA 基因多態(tài)性與心血管疾病

近年來(lái)相關(guān)報(bào)道，SAA 遺傳基因多態(tài)性與心血管疾病相關(guān)，SAA1（rs12218）的CC 基因型在漢族和維吾爾族冠心病患者中更為常見(jiàn)[3]，而冠心病PCI 術(shù)后患者SAA 基因多態(tài)性和臨床冠心病預(yù)后無(wú)關(guān)聯(lián)[4]。 SAA1（rs12218）的CC 基因型和SAA1（rs7131332）的AA 基因型在腦梗死患者中也更為常見(jiàn)[5],在心肌梗死患者中，SAA1（ rs12218 ）的CC+CT 基因型比健康對(duì)照組多[6]。 SAA1rs12218 和SAA2 rs2468844 基因突變可能是頸動(dòng)脈IMT 的促發(fā)因素[7]。 SAA 基因多態(tài)性可能是中國(guó)人群心肌梗死及腦梗死、頸動(dòng)脈IMT 的遺傳學(xué)標(biāo)志。

2.1 川崎病 川崎病（KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是急性自限性全身性血管炎綜合征。 許多炎性因子，包括細(xì)胞因子、趨化因子、急性期反應(yīng)物（如CRP、SAA）在川崎病中明顯升高[8]。 在急性期KD 患兒SAA 水平明顯升高， 而在亞急性期SAA水平明顯降低[9]，川崎病患兒在使用IVIG 后SAA及CRP 水平較前顯著降低， 且急性期兩者水平在體內(nèi)的變化呈正相關(guān)性[10]。川崎病后期的冠脈損傷與青年時(shí)期冠狀動(dòng)脈血管事件有關(guān)，冠脈損傷的川崎病患者后期CRP 及SAA 水平高于非冠脈損傷組及對(duì)照組，因此炎癥也有可能導(dǎo)致是晚期冠脈損傷的因素之一[11]。 此外， 川崎病患者SAA、IL-6、TNF-a 在治療前后具有顯著差異，治療后炎性指標(biāo)明顯降低，且SAA 與IL-6、TNF-a 水平呈正相關(guān)關(guān)系，三者參與了KD 的發(fā)病機(jī)制，其水平的改變與KD 患兒出現(xiàn)血管炎性反應(yīng)、冠脈損傷有關(guān)[12]；但是SAA 是否能作為一個(gè)川崎病新的診斷指標(biāo)之一還有待未來(lái)進(jìn)一步的研究。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）是導(dǎo)致多種心血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ),斑塊內(nèi)脂質(zhì)慢慢沉積，導(dǎo)致血管狹窄甚至閉塞，各種炎性因子介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 血清淀粉樣蛋白A 作為急性時(shí)相性蛋白， 目前已發(fā)現(xiàn)SAA 不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的炎性標(biāo)志物， 同時(shí)也可能參與了早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成[13]，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等均有SAA 的表達(dá)和合成，動(dòng)脈粥樣斑塊中有SAA 的沉積， 可促進(jìn)血栓事件的發(fā)生[14]。 在冠心病隨訪中發(fā)現(xiàn)SAA 與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展顯著相關(guān)， SAA 濃度與斑塊穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)，其濃度可作為判定斑塊不穩(wěn)定及預(yù)后的指標(biāo)[15]。升高的SAA 結(jié)合HDL 上的載脂蛋白，冠狀動(dòng)脈血管壁平滑肌內(nèi)鈣離子濃度增加，從而在AS 的形成與發(fā)展中起關(guān)鍵作用。 SAA 釋放后，容易與高密度脂蛋白結(jié)合，成為載體，而HDL 傳統(tǒng)上被認(rèn)為具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，HDL 在炎癥下發(fā)生功能障礙，HDL 與SAA 結(jié)合可導(dǎo)致其蛋白和脂質(zhì)組成發(fā)生變化， 并可能導(dǎo)致HDL 分子功能失調(diào)，HDL 的一些抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能被抵消，因此，SAA 在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中促使了斑塊的不穩(wěn)定性。 此外有研究表明SAA 在急性心肌梗死中濃度顯著升高，有助于疾病的早期判斷、治療及預(yù)后[16]；SAA 的存在可作為預(yù)測(cè)心血管事件尤其是冠心病的標(biāo)志物，對(duì)于發(fā)生發(fā)展及預(yù)后具有重要的作用。

2.3 血管炎 Nair, A.M 等[15]發(fā)現(xiàn)SAA 在大動(dòng)脈炎疾病活動(dòng)中濃度升高,對(duì)疾病的評(píng)估與治療上可以作為一個(gè)新的生物標(biāo)志物。 SAA 在腸白塞病中濃度上調(diào)[17]，急性期SAA 可作為評(píng)價(jià)白塞病活動(dòng)度的檢測(cè)指標(biāo)之一[18,19]，而且白塞病SAA 顯著升高的病例(SAA＞20mg/L)中炎性介質(zhì)較對(duì)照組升高,可能SAA 可促進(jìn)其他炎癥因子的上升,SAA 與其他促炎性因子之間具有復(fù)雜的相互作用[20]。在過(guò)敏性紫癜患兒相關(guān)生物標(biāo)記指數(shù)（包含SAA、WBC 等）較對(duì)照組明顯升高,與敗血癥疾病指數(shù)（較高）有差異[21]。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者SAA 濃度明顯高于正常人群, 活動(dòng)期濃度明顯高于非活動(dòng)期SLE 患者,可協(xié)助臨床對(duì)疾病急性診斷診斷分期及治療監(jiān)測(cè)。

3 其他

鑒于發(fā)現(xiàn)SAA 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展穩(wěn)定性有關(guān)， 而在臨床中缺血性心肌病心力衰竭于擴(kuò)張型心肌病心力衰竭難以鑒別， 有研究發(fā)現(xiàn)在兩者心肌病中SAA 水平升高， 而對(duì)于缺血性心肌病升高尤為顯著， 對(duì)兩者疾病具有鑒別意義。SAA 水平與左室收縮功能和預(yù)后密切相關(guān)， 慢性心力衰竭合并阻塞性睡眠呼吸暫停患者SAA 水平增高,考慮可能是患者低氧血癥顯著時(shí)促使全身炎癥反應(yīng)機(jī)制相關(guān)[23]。 急性冠脈綜合征患者BNP,SAA,CRP 水平明顯增高， 均可作為冠心病的臨床危險(xiǎn)分級(jí)指標(biāo)[24]。SAA 能預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征的早期死亡率[25]，即使在cTnT 快速陰性檢測(cè)的患者中也是如此。 由此SAA 可單獨(dú)和或聯(lián)合心肌肌鈣蛋白用于不穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 SAA作為炎性因子，它與先心病、心律失常的是否有無(wú)關(guān)聯(lián)在國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究闡述。

SAA 作為一種急性時(shí)期蛋白， 是目前最敏感的炎癥標(biāo)志物之一， 作為是未來(lái)心血管事件的一個(gè)較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子之一， 隨著SAA 檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，其在感染、心血管等疾病中的臨床應(yīng)用將更高廣闊。