美沙拉嗪引起腎損害1 例報告

王小霞，楊壘

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，遵義563100；2.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，遵義563100）

美沙拉嗪廣泛用于治療炎癥性腸病， 通常耐受性好。 間質(zhì)性腎炎是服用美沙拉嗪的一種罕見但嚴重的藥物不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。 我院診治1 例潰瘍性結(jié)腸炎患者服用美沙拉嗪7 月后出現(xiàn)腎損害患者，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者,女，46 歲。 因反復(fù)臍周疼痛、腹瀉5 年，再發(fā)10d 于2017 年4 月28 日于我院消化內(nèi)科就診。 查體：臍周壓痛，余無陽性體征，腎區(qū)無叩痛。既往無高血壓，腎臟疾病病史，無食物、藥物過敏史。 輔助檢查：大便常規(guī)+潛血試驗：外觀粘液稀便，白細胞20-25/BP,潛血試驗陽性。 泌尿系彩超：右腎尿鹽結(jié)晶。 腸鏡及病理結(jié)果診斷為潰瘍性結(jié)腸炎。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功（肌酐62μmol/L）均正常。予以美沙拉嗪1g，qid。經(jīng)抗炎、抗感染、調(diào)節(jié)腸道等對癥治療后，患者腹痛、腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，于2017 年5 月9 日出院。 此后患者長期規(guī)律服用美沙拉嗪。 服用美沙拉嗪20d 后查尿常規(guī)、血常規(guī)、腎功能正常（肌酐65μmol/L）。 2017 年11 月10 日，患者服用美沙拉嗪7 個月后因惡心、嘔吐伴少尿5d 再次入院，自訴小便每天約1-2 次，每次100-200ml。 實驗室檢查：尿常規(guī)：白細胞+1，尿潛血+3，紅細胞12μl；腎功能：肌酐259μmol/L ；24h尿蛋白0.662g/24h； 抗核抗體譜： 抗核抗體1:100弱陽性（胞漿顆粒型）；ANCA 陰性；心電圖正常；泌尿系彩超： 左腎大小約95×47mm， 右腎大小約94×43mm，雙腎形態(tài)正常，雙腎實、皮質(zhì)回聲增強，雙腎集合系統(tǒng)未見分離，CDFI 檢測： 雙腎血供尚可，雙腎皮質(zhì)回聲增強。 腎組織活檢：光鏡所見:3個腎小球節(jié)段系膜基質(zhì)輕度增生， 余腎小球系膜區(qū)無增寬，內(nèi)皮細胞無增殖，毛細血管袢開放好，囊壁無增厚。 片狀腎小管萎縮，部分未萎縮腎小管上皮細胞扁平脫落，間質(zhì)纖維化++，炎細胞彌漫分布。 動脈未見異常。 病理診斷：慢性間質(zhì)性腎炎合并急性腎小管損傷。

遂停用美沙拉嗪， 予改善循環(huán)、 保腎等治療，2017 年11 月18 日癥狀緩解出院。 門診隨診，監(jiān)測肌酐呈進行性升高（最高335mol/L）。2017 年12 月6 日，停用美沙拉嗪1 個月后，出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，實驗室檢查：血紅蛋白下降（Hb 99g/L），24h 尿蛋白定量0.230g/24h，查腹部彩超提示雙腎血流信號減少, 予以甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd×20d、環(huán)磷酰胺0.2g×1d 治療， 院外長期服用甲潑尼龍片40mg qd， 約4 個月后復(fù)查肌酐較前下降（217.1mmol/L），復(fù)查腹部彩超提示慢性腎病改變，加用西羅莫司膠囊(0.5mg qd)治療2 個月后，復(fù)查肌酐明顯下降（197.7mmol/L），后停用西羅莫司，繼續(xù)予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療1 年后，復(fù)查腎功示肌酐165.9mmol/L。繼續(xù)隨訪該患者，肌酐未見進一步下降。

2 討論

炎癥性腸炎（IBD）包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，其病程長、并發(fā)癥多，有終生復(fù)發(fā)傾向，需要長期用藥。其中美沙拉嗪使用最為廣泛，作為一線藥物誘導(dǎo)緩解，并長期用于維持治療[1]。 美沙拉嗪通常耐受性好，美沙拉嗪相關(guān)的不良事件包括炎癥反應(yīng)，胰腺炎，心臟毒性，肝毒性，呼吸道癥狀，腎毒性等[2]。 美沙拉嗪相關(guān)的間質(zhì)性腎炎是一種罕見的藥物副作用。目前國內(nèi)關(guān)于美沙拉嗪的不良反應(yīng)報道較少。

本例患者有反復(fù)腹痛、腹瀉病史5 年，并最終通過腸鏡檢查和病理檢查確診為UC，既往無腎臟病病史，在服用美沙拉嗪前及服藥早期多次查尿常規(guī)、腎功能均正常，泌尿系彩超僅提示右腎尿鹽結(jié)晶，余未見明顯異常。 服用美沙拉嗪7 個月后開始出現(xiàn)腎功能損害（肌酐298μmol/L），并合并腎性高血壓、腎性骨營養(yǎng)不良、腎性貧血；腎組織活檢提示慢性間質(zhì)性腎炎伴急性腎小管損傷， 泌尿系彩超：雙腎超聲表現(xiàn)有慢性腎病改變。 未發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致腎損害的危險因素， 故確診為美沙拉嗪相關(guān)的腎損害。

該病發(fā)病率較低， 流行病學(xué)研究表明，5-ASA相關(guān)性腎毒性在IBD 患者中平均發(fā)生率低于0.5%[3]。 Van Staa 等對了19025 名使用美沙拉嗪治療的成年IBD 患者進行追蹤調(diào)查， 發(fā)現(xiàn)腎損害的發(fā)病率為0.17 人/100 人·年[4]。

發(fā)病機制尚不清楚， 有人提出是由于氧化磷酸化的解耦聯(lián)或前列腺素合成受抑制導(dǎo)致腎組織缺氧， 是一種劑量依賴性的止痛藥性腎臟病變[5,6]。也有研究發(fā)現(xiàn)，可能是一種特殊的、遲發(fā)性超敏反應(yīng)，與劑量和暴露時間無關(guān)[2,3,7,8]。

該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 少數(shù)患者有如發(fā)燒、肌痛、厭食和體重減輕等表現(xiàn)，部分患者甚至無癥狀[6]。 該病早期診斷困難，缺乏臨床篩查及檢測指南，而監(jiān)測血肌酐是一種簡便而廉價的方法。對服用美沙拉嗪的患者， 應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腎功能。Frandsen[9]等建議在用藥前檢測血清肌酐水平，評估腎功能； 在用藥后的前3 個月每月1 次，3-9 個月每3 個月1 次， 此后每6 個月1 次，5 年后每年1 次。

大多數(shù)患者停藥后腎功能好轉(zhuǎn)， 但部分發(fā)展為永久性的腎功能障礙。 及時發(fā)現(xiàn)腎損害，停用美沙拉嗪并開始治療，有益于腎功能恢復(fù)。 單純停用5-ASA，腎功能大多無法恢復(fù)，在明確診斷后早期加用糖皮質(zhì)激素治療可促進腎功能恢復(fù)[3，10]。

經(jīng)對本例患者1 年的隨訪， 患者停用美沙拉嗪，腎功能無明顯好轉(zhuǎn)（肌酐波動于205-335μmol/L）；予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后，腎功能較前改善（肌酐最低165.9μmol/L），但雙腎超聲提示雙腎呈慢性腎病改變，遠期預(yù)后可能不佳。

炎癥性腸病患者服用美沙拉嗪后出現(xiàn)腎功能損害， 通過停用美拉嗪并給予相應(yīng)的治療后腎功能改善。 因此，建議服用美沙拉嗪前，應(yīng)詳細檢查有無腎臟損害，5-ASA 口服制劑應(yīng)避免用于已知的慢性腎病患者或具有腎損害風險的患者。 服藥期間應(yīng)定期監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能，如發(fā)現(xiàn)有腎損害應(yīng)立即停用美沙拉嗪，并完善腎穿活檢明確病理，協(xié)助診斷和判斷預(yù)后。 同時早期及時使用糖皮質(zhì)激素，必要時加用免疫抑制劑，可能逆轉(zhuǎn)或延緩腎損害，延緩或防止進入腎臟損害終末期。