頸動脈肌纖維發育不良研究進展

李 堯，白 鵬，向守衛，鄒楊鴻，余化霖

肌纖維發育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）由 Leadbetter 等［1］于 1938年首次報道，最早描述了1 例年僅5.5 歲罹患難治性高血壓的FMD 患兒。隨后數十年相關報道越來越多，但早年對FMD 研究并不深入和完善，且鮮有兒童FMD 研究。美國FMD注冊中心（United States registry for FMD）截至2018年，從13 個臨床分中心納入近2 000 例兒童和成人患者［2］。歐洲 FMD 注冊中心也于近期從 17 個國家30 個臨床分中心納入近 700 例患者［3］。美國和歐洲FMD 注冊中心致力于FMD 特征、流行病學、致病病因、治療方式和預后等方面研究。

1 流行病學

FMD 發病率尚不明確［4］，各項研究結論不一。Schievink 等［5］完成了迄今為止最大的通過尸檢診斷FMD 研究，在20 244 例尸檢病例中僅發現 4 例FMD，均為頸動脈FMD，發病率為0.02%。但該研究存在的設計缺陷或許導致實際FMD 發病率被低估［6］。Touze 等［7］回 顧 性 分 析 經 腦 血 管 造 影 診 斷 為頭頸動脈FMD 文獻，認為頭頸動脈FMD 發病率為0.3%～3.2%。Bender 等［8］對 1 025 例顱內動脈瘤栓塞術患者進行篩查，發現頭頸動脈FMD 患者31例，發病率為 3%。Plouin 等［9］研究認為癥狀性頸動脈FMD 發病率約為0.2%，非癥狀性頸動脈FMD 發病率約為2.2%。由于缺乏大規模FMD 篩查研究，大部分FMD 患者通常在出現臨床癥狀時確診，而部分臨床醫師對該病不甚了解可致漏診［10］，因此實際FMD 發病率應高于上述結果。近年研究逐漸糾正了早年FMD 好發于年輕女性的觀點［11-12］。Olin 等［2］分析美國FMD 注冊中心首批447 例患者，發現首次出現FMD 相關癥狀患者年齡為5～83 歲，平均47.2歲；臨床確診患者平均年齡為51.9 歲；女性患者高達90.8%（406/447），白色人種患者高達95.4%（395/414）。Touze 等［7］回顧分析 14 項研究，提示頸動脈FMD 患者確診時年齡為48～60 歲，女性患者占比60%～100%。Bender 等［8］研究報道 FMD 患者平均年齡為 61.7 歲，女性患者占 96.8%（30/31），白色人種患者占 77.4%（24/31）。此外，Green 等［13］研究分析33 例18 歲以下FMD 患者，發現嬰兒期至兒童期均可發生FMD，平均年齡為8.4 歲；與同期999 例成年FMD 患者相比，18 歲以下FMD 男性患者發病率（42.2%）遠高于成年FMD 男性患者（6%），非白人18 歲以下FMD 患者發病率（32.3%）遠高于非白人成年FMD 患者（8.5%）。這些研究提示 FMD 可發生于全年齡段男女，主要以白色人種中中青年女性居多。但由于歐美國家對FMD 研究較為深入，納入患者資料多為白色人種，黃色人種及其他色人種發病率或仍需大規模臨床研究論證。18 歲以下FMD 患者與成年FMD 患者發病率相差較大，提示可能存在不同疾病病程和歸轉，目前仍需更深入研究，以闡明其中差異和機理。

2 病因學

FMD 病因尚不清楚，基因和環境因素被認為是主要致病因素［9，14］。目前對 FMD 相關遺傳學仍知之甚少，但在美國和歐洲的一些研究中心卻是研究熱點［15-16］。美國 FMD 注冊中心報道 5.4%（89/1 644）FMD 患者有家族史，而歐洲 FMD 注冊中心為 2.8%［3］。ARCADIA 研究結果顯示1.9%（3/160）頭頸動脈FMD患者有家族史［17］。Green 等［13］研究顯示 17.2%（5/29）18 歲以下 FMD 患者和 4.7%（41/864）成年FMD 患者有家族史。這些研究均提示FMD 具有家族性特點。因此，需對FMD 確診患者一、二級親屬行FMD篩查。一項迄今為止最大的FMD 致病基因研究共納入1 154 例FMD 患者和3 895 例對照數據，表明位于第6 號染色體上的磷酸酶肌動蛋白調節因子（PHACTR）1 中變異基因 rs9349379，可使 FMD 患病風險增加40%。該項研究整合5 項獨立病例對照研究，首次將rs9349379 變異基因和FMD 相關聯，也闡明PHACTR1 為FMD 首個發現的應易感基因位點的觀點［18］。另一項研究顯示 FMD 患者血漿中轉化生長因子（TGF）-β1 和 TGF-β2 較同年齡和同性別非FMD 患者更高，提示 TGF-β 可作為 FMD 標志物［19］。吸煙是導致 FMD 因素之一，但其機制尚未明確［20］。有研究提示吸煙者 FMD 發病率較非吸煙者更高［21］。美國 FMD 注冊中心患者中 37.2%（147/395）為吸煙者［2］。另有研究報道 34.5%（327/949）FMD 患者有吸煙史，其中11.9%（113/949）為尚在吸煙者；FMD吸煙者較非吸煙者更多發生顱內動脈瘤（4.8%對1.7%）、跛行（15.1%對 7.4%）等吸煙相關疾病［20］。由于女性占FMD 患者比例遠高于男性，雌激素被認為是 FMD 病因之一［10］。美國 FMD 注冊中心數據顯示69.6%（204/293）女性FMD 患者服用過避孕藥或接受過雌激素替代治療，兩者均增加患者體內雌激素水平。女性FMD 患者與雌激素關系仍需進一步研究，這也是目前 FMD 研究熱點之一［16］。

3 分型

Kincaid 等［22］于 1968年根據血管造影表現提出FMD 影像學分型：①多病灶型——有多處病灶，受累動脈呈“串珠樣”改變；②單病灶型——僅有一處病灶，受累動脈狹窄且長度＜1 cm；③管狀型——僅有一處病灶，受累動脈長度＞1 cm 且呈光滑、向心性狹窄；④混合型：含最少2 種以上類型。單病灶型和管狀型最大區別僅為受累動脈長度不同，為便于區分，Plouin 等［9］建議將此兩型統稱為單病灶型。目前國際共識采納的FMD 影像學分型為單病灶型和多病灶型［3］，后者見于 80%以上 FMD 患者，好發年齡多為 30～50 歲［23］，常發生于動脈中段和遠段［3］；前者常見于40 歲以下、 不伴有動脈粥樣硬化等疾病患者［23］，動脈各節段均可受累［3］。Harrison 等［24］于1971年根據FMD 不同受累動脈壁層提出FMD 組織病理學分型：①內膜型——纖維增生發生于動脈內膜，占FMD 1%～2%。②中膜型——又細分為3個類型，即中膜纖維增生型：最為常見，膠原蛋白沉積于動脈中膜并產生纖維脊，且平滑肌層喪失，交替出現動脈狹窄和擴張，形成典型“串珠樣”改變，占FMD 60%～70%；中膜周圍纖維增生型：動脈中膜外半部分發生纖維增生，導致不規則管狀狹窄，占FMD 15%～25%；中膜增生型：動脈中膜發生纖維增生，占FMD 5%～15%。③外膜型——膠原蛋白沉積于動脈外膜，占FMD＜1%。由于現今FMD 組織病理學取樣診斷較少應用，診斷主要以影像學為主，且治療多為血管內治療，組織病理學分型較少適用于臨床。因此，國際共識建議以影像學分型代替組織病理學分型［3］。組織病理學和影像學分型的提出，為FMD診斷提供了分類依據，并指導治療策略制定。

4 臨床癥狀/臨床表現

FMD 臨床癥狀多種多樣［10，25］，主要取決于受累血管床及血管狹窄程度［13，26］。5.6%～8.3% FMD 患者確診時無任何臨床癥狀，僅因體檢發現 FMD［2，25］，但 80% FMD 患者可有多種癥狀［2］；美國 FMD 注冊中心納入的頸動脈FMD 患者中，71.9%（189/263）有頭痛癥狀，多為偏頭痛樣表現，但由于部分數據不全，實際頭痛癥狀患者比例應較此更低。此外，搏動性耳鳴、頭暈、頸動脈雜音、頸部疼痛等癥狀也較為常見［2，25］。多項研究已證實 FMD 患者常伴有顱內動脈瘤或動脈夾層［27-31］，有研究顯示 41.7% FMD 患者伴發顱內動脈瘤和/或動脈夾層（17%～21.7%伴顱內動脈瘤，19.7%～25.7%伴動脈夾層）［2，28］，然而這些數據僅為保守估計。雖然FMD 多見于女性，但男性FMD 患者顱內動脈瘤或動脈夾層發病率卻比女性更高，疾病病程也更兇險［28］。這可能是由于男性吸煙人群遠多于女性吸煙人群，吸煙可導致顱內動脈瘤和動脈夾層發生和發展的觀點早有文獻闡述［32-33］。顱內動脈瘤破裂可致蛛網膜下腔出血、高熱、腦積水、癲癇發作、水電解質紊亂等，動脈夾層可致短暫性腦缺血發作（TIA）、 腦梗死、 蛛網膜下腔出血、Horner 綜合征、血管搏動性雜音等。一項多中心研究顯示 22.8%（28/123）FMD 患者曾發生腦血管事件，其中4.9%（8/123）出現蛛網膜下腔出血，17.9%（22/123）有 TIA 或缺血性腦卒中［25］。顱內動脈瘤破裂和動脈夾層所致腦缺血事件致殘、 致死率極高，因此對FMD 患者需行影像學檢查，以篩查是否伴發動脈瘤或夾層并提前干預。FMD 還可伴發動脈迂曲，常見于頸動脈與腎動脈，約占 FMD 患者中 1/3［34］，頸動脈迂曲典型影像學表現為S 形彎曲。有研究報道動脈迂曲發生率為20.7%（24/116），較多見于頸內動脈，但其形成原因尚不明確［4］。雖然動脈迂曲不具特異性，也可見于老年高血壓等患者，但FMD 患者較同齡和70 歲以上患者更多發生動脈迂曲，因此建議對70 歲以下動脈迂曲患者，應警惕患有FMD 可能［35］。頸動脈迂曲增加了外科手術或血管內介入治療難度和風險。

5 診斷/鑒別診斷

FMD 診斷需多方面綜合考慮。動脈粥樣硬化、動脈炎、 外傷性動脈夾層等所致血管異常改變，在血管造影上常與FMD 表現相似，但動脈粥樣硬化常見于中老年患者，且有動脈粥樣硬化危險因素；動脈炎可見于任何年齡段，但有感染、藥物或變態反應等病因；外傷性動脈夾層常有外傷史等。血液學檢驗對FMD 診斷不具特異性，而組織病理學檢查又難以實施［10］，目前以影像學診斷為主。彩色多普勒超聲（CDU）、CTA 和 MRA 為非侵入性影像學檢查，已廣泛應用于臨床。FMD 受累血管有血流湍流、異常血流速度、“串珠樣”改變、S 形迂曲等特點，CDU 可依據這些特點進行診斷。CTA 和MRA 可重建血管解剖結構，便于較直觀地觀察診斷，并可篩查顱內動脈瘤、夾層等［10，28］，CTA 與 MRA 相比有更好 的 分 辨 率［23，26，28］，但 患 者 需 注 射 對 比 劑 并 暴 露 于射線下。MRA 雖無需射線暴露，但其較低的分辨率可導致FMD 漏診，而血流相關性偽影可與FMD“串珠樣”改變類似而誤診［26，30］。DSA 為 FMD 診斷金標準，但并不常規應用于臨床，因其具有有創、費用高、射線暴露、碘對比劑使用等弊端，僅在其他影像學檢查不明確診斷，或需進一步治療時實施［10］。美國FMD 注冊中心342 例頸動脈FMD 患者中，73%經 CDU 診斷，30%經 MRA 診斷，28%經 CTA 診斷，28%經 DSA 診斷［2］。FMD 診斷需注意與節段性動脈中膜溶解（SAM）相鑒別，后者同為一種較少見的非動脈粥樣硬化、非炎癥性血管病，且可累及頸動脈［36-37］。SAM 特征為動脈壁中膜溶解，可形成動脈瘤、夾層等［38-39］，影像學表現可與 FMD 相似。目前有FMD 進展為SAM 及SAM 進展為FMD 兩種截然不同 的 觀 點［37］，FMD 與 SAM 關 系仍需 進 一步 研 究。此外，一些罕見疾病如Marfan 綜合征、Takayasu 動脈炎、神經纖維瘤病Ⅰ型、Ehlers-Danlos 綜合征Ⅳ型被發現可伴發 FMD［4］。因此在考慮 FMD 診斷時，需特別注意多種疾病的鑒別診斷與排除。

6 治療

因臨床數據較少，目前對于FMD 治療尚無統一標準［14，16，23］。大部分治療決策均基于單個病例報道或小樣本研究［16］，并參照動脈粥樣硬化患者治療方式［40-41］。藥物治療、手術治療和血管內介入治療為主要治療方式。采取何種治療方式，需根據患者年齡、癥狀、治療意向、病變血管部位、是否伴發動脈瘤或夾層等，予以個體化治療。FMD 雖為一種非動脈粥樣硬化性疾病，但治療首先應從患者生活方式改變開始［14，16］，諸如戒煙［14，27］、限酒，調控血壓［14］和血糖，控制體重等。戒煙是否減輕FMD 進展尚不明確，但能減少動脈粥樣硬化性疾病，如心肌梗死、腦卒中、外周動脈病變等發生和發展［16］。無癥狀FMD患者需定期影像學隨訪，并予抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷［42］）治療，若無相關出血禁忌（如既往蛛網膜下腔出血、顱內巨大動脈瘤等），可口服阿司匹林（75～100 mg/d），以預防缺血性腦卒中［3-4］。不建議對無癥狀FMD 患者行血管內介入治療或手術治療［14，16］。不建議對不伴高脂血癥或動脈粥樣硬化FMD 患者進行他汀類藥物治療［3］，因為尚無他汀類藥物可減輕FMD 進展相關研究，且療效尚不明確［29］。對偏頭痛患者可予曲坦類和麥角類或血管收縮類藥物治療［3］，但對有TIA、缺血性腦卒中或頸動脈夾層的FMD 患者需特別謹慎，因為上述藥物可增加腦卒中風險。對搏動性耳鳴患者治療尚缺乏相關經驗，但可去耳鼻喉科就診［3］。FMD 患者發生 TIA或缺血性腦卒中，可予抗血小板治療，如口服阿司匹林 75～325 mg/d［16］；若藥物治療效果不佳，則建議行血管重建術［4，14，23］。但目前尚無外科血管重建術與血管內介入血管重建術治療FMD 患者效果的隨機對照研究［40］，孰優孰劣尚不明確。對伴發顱內動脈瘤FMD 患者，小動脈瘤可定期復查，大動脈瘤或增大 動 脈 瘤 則 建 議 行 動 脈 瘤 夾 閉 術 或 栓 塞 術［4，9，10，28］。伴發動脈夾層FMD 患者治療方式與單純動脈夾層患者類似，需予肝素和華法林最少3～6 個月抗凝治療，或阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療，若藥物效果不佳，則考慮支架植入術重建血管［3，4，14，16］。此外，FMD 患者常承受長期精神壓力，必要時應給予心理輔導治療［41］。

7 預后

目前對FMD 診治等研究較多，但鮮有關于FMD 預后研究。一項對癥狀性頸動脈FMD 患者隨訪觀察研究顯示，經平均3.4年影像學隨訪，6.5%患者出現頸動脈狹窄加重；FMD 確診后第1年隨訪時5.6%患者發生出血性或缺血性腦卒中，甚至死亡，第 2年上升至 8.9%［43］。另一項 meta 分析顯示，每年有0%～5%頸動脈FMD 患者發生TIA 或缺血性腦卒中［7］。也有研究報道，頸動脈夾層伴發 FMD 患者較頸動脈夾層患者有更高的夾層復發率［44］。上述研究納入FMD 患者相對較少，仍需大樣本研究繼續論證。但應重視頸動脈FMD 患者不良預后，同時需進一步研究，以闡明其危險因素、進展過程及最佳治療方案等。

8 展望

目前我國尚無大樣本FMD 回顧性或前瞻性研究，FMD 相關研究多來自單例病例報道或小樣本回顧性分析。相較于美國和歐洲發布的FMD 診治專家共識［3，23，27］，我國尚未制定此類共識，缺乏 FMD 患者針對性診治方案。這說明我國在FMD 研究方面與國際前沿仍有差距。期望國內效仿歐美成立中國FMD 注冊研究中心，多醫學中心聯合深入研究FMD，以填補我國在FMD 研究領域的不足。