同種異體血管在肝膽胰手術中的應用現狀

任章勇，呂少誠，賀 強

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 肝膽外科，北京 100020

肝膽胰腫瘤往往一經發現便已有毗鄰大血管的侵犯，其手術一直是腹部外科手術中最為復雜、最具挑戰的。近年來，血管重建技術逐漸應用于臨床，使得部分腫瘤侵犯鄰近血管的患者得到根治性手術治療。血管重建方式及替代材料的選擇是影響手術安全性及患者預后的重要因素。目前臨床上常用的血管替代材料有自體血管、人工血管和同種異體血管。本文就同種異體血管在肝膽胰脾外科中的臨床應用現狀作如下綜述。

1 同種異體血管的來源

根據歐洲同種異體器官保存銀行(EHB) 的推薦，同種異體血管主要來源于成年腦死亡的器官捐獻者，女性年齡＜60 歲，男性＜55 歲，無動脈粥樣硬化等心血管疾病，無腫瘤及傳染性疾病[1-2]。用作同種異體血管移植物的目標血管不應存在動脈粥樣硬化和( 或) 鈣化、管腔狹窄、潰瘍性病變、動脈瘤樣擴張、血管壁嚴重血腫或感染、血管壁不完整等情況。心臟停跳的供體血管獲取后必須盡快處理，總缺血時間不應超過72 h( 從心臟驟停到血管冷凍保存)。目前應用于腹部外科手術中的同種異體血管主要有肺動脈、髂外動脈、股動脈、脾動脈、股靜脈及髂靜脈等，臨床中多根據實際需要選擇相同口徑和形狀的血管。

2 同種異體血管的優點

自體血管作為血管置換材料無免疫排斥反應，近遠期通暢率高，廣泛應用于下肢動脈搭橋、冠狀動脈搭橋等手術。但其來源有限、增加患者創傷，對于大血管、分支血管等特殊血管的重建，目前無理想的自體血管可替代。目前臨床中應用的人工血管材料有滌綸、聚四氟乙烯、聚氨酯和天然桑蠶絲等[3-5]。人工血管的優點為來源豐富、可批量生產、可根據臨床需要制備特殊口徑和形狀等；其缺點是生物相容性差、血栓形成率高、費用高。 同種異體血管作為血管重建材料的理念首先由Watts[6]于1907 年提出，并通過動物實驗驗證了其可行性。1954 年Debakey 等[7]使用在抗生素溶液中儲存6 周的同種異體主動脈成功完成了主動脈閉塞患者的腹主動脈置換重建。隨著同種異體血管獲取和儲存技術的改善，同種異體血管逐漸在臨床中普及。同種異體血管主要優點：1) 同種異體血管取自器官捐獻供體，來源豐富；2) 避免了獲取自體血管而延長手術時間；3) 避免所切取血管引起的并發癥，如增加創傷、大隱靜脈切除后下肢引流不暢等；4) 管徑及長度可選性強，匹配度更佳，分支性血管如“Y” 型髂動脈適合于特殊情況下的血管吻合，如脾靜脈與腸系膜上靜脈交匯處的血管置換，更符合生理學特征，更符合血流動力學，術后遠期通暢率較高；5) 抗感染性強；6) 組織相容性較好，術后無需使用抗凝劑[1]。因此同種異體血管在腹部外科手術中具有廣闊的應用前景。

3 同種異體血管的保存方式

同種異體血管在器官獲取時進行獲取。根據手術需要選取滿足取材標準、長度及管徑合適的血管。目前常用的保存方法主要有以下3 種。

3.1 深低溫凍存 將經抗生素混合液孵育后的同種異體血管置于含冷凍保護劑的冷凍管中，經梯度降溫(1℃/min 的速度下降至-40℃，再于5℃/min的速度下降至-100℃)，最后保存于低于-130℃的液氮中[1-2]。待使用時將凍存的血管置于40℃左右的0.9% 氯化鈉注射液中水浴30 ～ 40 min 即可使用。常用的冷凍保護劑有二甲基亞砜、丙二醇、乙二醇[8-9]。冷凍保護液能夠選擇性抑制同種異體抗原呈遞細胞并在降低血管免疫原性的同時保留血管的生物學活性，保證血管移植后的通暢率[10-11]。因此深低溫保存廣泛用于臨床同種異體血管的保存。

3.2 低溫冷保存 又稱簡單靜態冷藏(SCS)。指從供體中獲取血管后，經過修整、沖洗、灌注和抗生素孵育后，置于4℃的保存液中存放。常用的保存液有離體器官保存液(UW 液)、無菌0.9% 氯化鈉注射液及乳酸鈉格林液。此方法保存的血管使用時不必解凍，常溫放置15 ～ 20 min 即可使用，避免了深低溫保存時在冷凍及解凍過程中對組織的損傷。劉婷婷[12]將4℃ UW 液保存2 周以內的異體動脈與新鮮血管進行氯化硝基四氮唑藍(NBT)染色，染色時間無統計學差異，證實低溫冷保存用于同種異體血管的短期保存安全有效。與深低溫保存技術相比，低溫冷保存的主要優點是簡單方便、不需要特殊的保存裝置和復雜的降溫及復溫程序[13-14]。因此低溫冷保存是醫療實踐中應用最廣泛的短期離體器官保存技術[13]。

3.3 戊二醛保存 戊二醛作為一種經典的固定交聯劑，同種異體靜脈血管移植前應用戊二醛處理，使血管壁的氨基酸殘基有效交聯，從而達到封閉抗原、降低免疫反應、減少血小板黏附的同時增加血管硬度和強度的目的，可應用于大血管的儲存與處理[15-16]。

4 同種異體血管在肝膽胰手術中的應用

4.1 在根治性胰十二指腸切除術中的應用 胰腺癌是消化系統腫瘤中惡性程度最高、預后最差的腫瘤之一。由于胰腺癌早期多無明顯表現，一經發現多屬于晚期或局部晚期，常伴有門靜脈或腸系膜上動靜脈的局部侵犯，故胰腺癌難以達到R0 切除[17-18]。近年來，聯合血管切除后重建技術在根治性胰十二指腸切除術中的應用，伴有臨近血管侵犯的局部晚期胰腺癌的R0 切除率及預后均得以進一步的改善[19-20]。當腫瘤侵犯血管大于5 cm 或累及血管交匯處時，節段性切除門靜脈/ 腸系膜上靜脈后，直接端端吻合往往比較困難，此時應用血管移植物進行重建能有效降低吻合張力，減少術后吻合口狹窄、吻合口漏的發生[21-22]。Kleive等[23]對其中心施行腸系膜靜脈/ 門靜脈(SMV/PV) 切除重建的113 例根治性胰十二指腸切除術患者進行分析，42 例使用同種異體血管進行重建( 重建組)，71 例行受累靜脈切除后直接端端吻合( 對照組)，重建組患者的靜脈受累長度( 中位數) 較對照組長(2.4 cm vs 1.8 cm ；P=0.01)，發生主要并發癥患者數量無統計學差異(42.9% vs 36.6% ；P=0.51)。首都醫科大學附屬北京朝陽醫院肝膽外科對21 例根治性胰十二指腸切除聯合門靜脈/ 腸系膜上靜脈切除+ 同種異體血管置換術(PD+VR) 患者與85 例單純根治性胰十二指腸切除術(PD) 患者的回顧性研究顯示[24]，PD+VR 組的中位生存時間與PD 組相似，因PD+VR 組與PD 組的腫瘤分期相對較晚，因此可認為根治性胰十二指腸切除術聯合門靜脈/ 腸系膜上靜脈切除+ 異體血管置換術式安全可行，有利于改善伴有臨近血管侵犯的交界可切除胰腺癌患者的遠期預后。

4.2 在肝門部膽管癌根治術中的應用 肝門部膽管癌早期即可出現肝門區血管神經侵犯，加之其對放療、化療不敏感，因此預后較差，根治性手術切除是唯一能夠提高患者長期生存率的治療手段。病理檢查表明，門靜脈腫瘤浸潤與肝門部膽管癌患者生存不良有關[25]。微血管吻合術的改善以及肝移植的經驗，使得肝門部膽管癌聯合肝動脈和門靜脈切除后重建成為可能。腫瘤累及段血管節段切除后端端吻合是肝門部膽管癌累及血管的常規手術方案，但當腫瘤累門靜脈分叉或肝動脈分叉，以及累及段血管較長，切除后端端吻合較困難時，使用同種異體血管植入吻合才是安全可行的解決方案[26-27]。有研究回顧性分析了50 例因肝門部膽管癌行肝切除術聯合門靜脈切除術和肝動脈切除術后同種異體血管置換的患者，33 例(66.0%) 實現了R0 切除，5 年生存率為30.3%[28]。Matsuyama 等[29]回顧分析了44 例因晚期膽管癌接受肝切除術并同時行肝動脈切除術后同種異體血管置換的患者，35 例(69.5%) 實現了R0 切除，5年生存率為22.3%。

4.3 在肝移植術中的應用 反復經肝動脈介入操作( 如肝動脈栓塞等) 常造成肝動脈纖維化、內膜損傷和血栓形成，終末期肝硬化和肝炎肝衰竭患者常出現動脈內外膜分離；小兒肝移植時受體肝動脈小且易碎；以上情況下直接縫合供受體肝動脈往往比較困難，此時可用同種異體動脈橋接供肝肝動脈和受體主動脈重建肝動脈血流。Ma 等[30]報道48 例使用供體髂動脈重建肝動脈血流，吻合術后通暢率為100%，隨訪1 ～ 10 年，平均隨訪時間為4.6 年，40 例(83.3%) 患者存活，平均存活時間為3.9 年；8 例(16.7%) 患者死亡，均歸因于腫瘤復發，平均存活時間為1.2 年；48 例患者均未發生動脈相關并發癥。Nishida 等[31]報道43 例小兒肝移植及多臟器聯合移植中使用供體主動脈作為導管進行血運重建，均未出現手術出血和假性動脈瘤，術后中位隨訪983(60 ～ 2 724) d，均未出現肝動脈閉塞及血栓形成等并發癥。

4.4 在門靜脈海綿樣變/ 門脈廣泛血栓形成者門靜脈重建中的應用 門靜脈海綿樣變性及門靜脈廣泛血栓形成是肝硬化患者常見的并發癥，據報道在肝移植等待患者中其發生率高達15% ～ 28%[32-36]。門靜脈廣泛血栓形成在過去被認為是肝移植禁忌證，隨著手術技術的進步，近年來已經提出了5種不同的手術技術來恢復門靜脈入流：1) 與內臟支流(APST) 吻合 ；2) 門靜脈動脈化(PVA) ；3) 腎門- 吻合術(RPA) ；4) 腔- 門靜脈轉流(CPHT) ；5)肝- 腸或多內臟移植(MVT)。當受體屬支靜脈較短而與供肝門靜脈無法行直接端端吻合時，可用靜脈移植物形成靜脈橋重建門靜脈血流[37]。Wu 等[38]曾報道3 例應用低溫保存的靜脈移植物作為冠狀靜脈與肝移植物之間的導管，成功重建成人肝移植術中的門靜脈血流。Magistri 等[39]亦曾報道通過同種異體血管將右結腸靜脈與門靜脈跳躍聯結成功重建門靜脈血流1 例。Mori 等[40]曾對其中心282 例肝移植進行回顧性研究分析，48 例(17%) 發現門靜脈或血栓形成。其中30 例行門靜脈取栓術，術后4例(13.3%)再發血栓，3例(10%)吻合口狹窄；14 例用同種異體血管行門靜脈置換或受體SMV 和供體PV 間跳躍重建，術后均無再發血栓，1 例(7.1%) 吻合口狹窄。

5 結語

隨著外科手術器械的改良以及手術技術的提高，血管重建技術在臨床中逐漸普及。有文獻報道同種異體血管移植可能觸發抗HLA 抗體的產生，因此可能引起晚期移植物狹窄和通暢性降低[41]。同種異體血管移植后是否應用免疫抑制劑尚無共識，未常規測試植入后供體特異性抗體的形成，同種異體血管移植后排斥反應或許是未來研究的主題。總之，同種異體血管具有來源廣泛、長度及管徑可選擇性強、成本相對低廉、術后并發癥少等優點，是一種理想的血管移植材料，在肝膽外科良惡性疾病手術中均有廣泛的應用前景。