丁苯酞軟膠囊聯合前列地爾對老年急性腦梗死合并抑郁患者腦鈉肽及中性粒細胞-淋巴細胞比值的影響

張青松 王雙 檀國祥

(1亳州市人民醫院神經內科，安徽 亳州 236800；2銅陵市立醫院神經內科)

急性腦梗死是顱內血流不暢誘發血管閉塞而導致的血管供血部位梗死性病變，其病情進展快，致死、致殘率較高。急性腦梗死發病后，由于腦組織受損、腦細胞代謝紊亂，常伴有不同程度的神經功能障礙，其中抑郁是急性腦梗死最常見的并發癥之一，老年急性腦梗死后抑郁發生率為25%～70%，嚴重影響老年患者預后及生活質量〔1,2〕。近年研究發現，外周血腦鈉肽(BNP)水平及中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)與急性腦梗死的病情及預后關系密切〔3,4〕。丁苯酞軟膠囊及前列地爾可有效改善腦部血流灌注，阻斷缺血損傷，在急性腦梗死的臨床治療取得了顯著療效。目前，國內外丁苯酞軟膠囊及前列地爾用于急性腦梗死的臨床研究多局限于療效觀察，對外周血BNP及NLR的影響研究鮮有報道。本研究采用丁苯酞軟膠囊聯合前列地爾治療老年急性腦梗死合并抑郁患者，探討其療效，并進一步研究其對患者BNP及NLR的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年10月毫州市人民醫院收治的84例老年急性腦梗死合并抑郁患者，隨機分為兩組，對照組42例，男20例，女22例，年齡61～82歲，平均(71.5±10.5)歲，病程1～7 d，平均(3.4±3.3)d，其中合并高血壓18例、冠心病10例、糖尿病6例；觀察組42例，男22例，女20例，年齡63～85歲，平均(74.0±11.0)歲，病程1～7 d，平均(3.6±3.4)d，其中合并高血壓21例、冠心病8例、糖尿病7例；納入標準：(1)臨床癥狀符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》診斷標準〔5〕；(2)經顱腦CT或磁共振成像(MRI)檢查確診為缺血性腦卒中；(3)合并抑郁癥符合精神障礙分類與診斷標準〔6〕；(4)年齡≥60歲；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并心、肝、腎等重要器官嚴重功能障礙；(2)合并惡性腫瘤、顱內出血及感染、全身感染等疾病；(3)患其他精神疾病史或存在自殺傾向者；(4)對丁苯酞及前列地爾過敏。兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究經醫院倫理委員會批準實施。

1.2治療方法 兩組患者均接受相同的抗血小板聚集、降脂及營養神經等基礎治療，同時對照組給予前列地爾(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H10980024)靜脈注射，10 μg/次，1次/d；觀察組在對照組用藥基礎上，口服丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299)，0.2 g/次，3次/d，20 d為1個療程；兩組均持續治療40 d。

1.3觀察指標及檢測方法 (1)臨床療效評定：采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評估神經功能缺損，總分值越高則神經功能損傷越嚴重；采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評測患者抑郁癥狀，總分值越高則抑郁越嚴重；NIHSS及HAMD評測均于患者入院后及治療后20 d對兩組患者進行評測；(2)外周血BNP、NLR值：分別于患者入院后、治療第20天及治療后40 d清晨采集空腹靜脈血4 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，均分為2份，1份采用全自動血液分析儀(日本SYSMEX公司生產；型號：XE-2100)檢測中性粒細胞及淋巴細胞數量，并計算NLR；另1份高速離心取上清液，-20℃保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中BNP含量，ELISA試劑盒購自加拿大Biowen公司，嚴格按說明書操作；(3)預后情況：觀察并記錄患者用藥期間不良反應事件，并統計28 d病死例數。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件行t檢驗、Pearson相關分析和Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組治療前后NIHSS、HAMD評分比較 治療前，兩組NIHSS及HAMD評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均明顯降低(P<0.05)，觀察組明顯低于對照組，且降低值明顯大于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS、HAMD評分比較分)

與本組治療前比較：1)P<0.05

2.2兩組不同治療時期BNP水平及NLR比較 治療前，兩組外周血BNP水平及NLR差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后20 d及治療后40 d兩組均明顯下降(P<0.05)，且兩組治療后40 d血清BNP水平較治療后20 d差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后20 d及治療后40 d BNP水平及NLR均明顯低于對照組(P<0.05),見表2。

2.3觀察組不同預后患者各時期BNP水平及NLR比較 觀察組28 d內死亡6例(14.28%)，死亡組各時期BNP水平、NLR、NIHSS及HAMD評分均明顯高于存活組(P<0.05)。見表3、4。

表2 兩組不同治療時期BNP水平及NLR比較

與本組治療前比較:1)P<0.05;與本組治療20 d比較:2)P<0.05

表3 觀察組不同預后患者各時期BNP水平及NLR比較

表4 觀察組不同預后患者各時期NIHSS及HAMD評分比較分)

2.4BNP水平及NLR與患者病情及預后相關性 觀察組BNP及NLR與NIHSS評分和HAMD評分均呈正相關(r=0.728、0.873、0.683、0.739；均P<0.05)；以觀察組28 d病死為因變量，以BNP、NLR、NIHSS及HAMD評分為自變量，Logistic回歸分析結果顯示，BNP、NLR、NIHSS評分均為患者28 d病死的獨立危險因素(OR=1.648、1.246、3.322，95%CI1.332～1.764、1.361～1.639、2.586～3.056，P=0.025、0.036、0.001)。

3 討 論

急性腦梗死是由于腦供血障礙引起的急性腦血管疾病，我國腦梗死發病率居全球之首，每年約170萬例腦梗死病死患者，且幸存者復發率高達17%〔7〕。研究表明，腦梗死患者額葉/顳葉-基底節-腦干腹側環路造成損傷，影響了其調控認知、情緒、記憶等功能，從而引發抑郁癥狀〔8〕。老年患者急性腦梗死后抑郁對其情感造成極大痛苦，同時減慢了認知功能和肢體功能的恢復，加之老年患者合并糖尿病、高血壓等心腦血管疾病較多，導致病死率增高，嚴重影響老年患者預后及生活質量〔9〕。丁苯酞軟膠囊為新型抗腦缺血藥物，可有效刺激血管內皮細胞合成一氧化氮，解除微血管痙攣，擴張軟腦膜血管〔10〕，同時詹燕等〔11〕研究發現丁苯酞可有效改善急性缺血性腦卒中患者引起的認知功能障礙。前列地爾能夠擴張血管，同時可有效抑制血小板聚集，二者聯用協同改善腦部血流循環，阻斷缺血損傷，在改善急性腦梗死癥狀中效果顯著。另有研究表明〔12〕，丁苯酞軟膠囊聯用前列地爾可改善2型糖尿病患者認知功能障礙，為老年急性腦梗死患者抑郁的治療提供了新思路。

研究證實，炎癥反應在急性腦梗死發病、進展中發揮重要作用〔13〕。腦組織缺血后，炎癥反應隨之啟動，并參與了腦組織的損傷和修復〔14〕，此反應中中性粒細胞首先遷移至腦損傷部位，腦損傷刺激中性粒細胞活化并分泌有害物質及炎癥介質，從而擴大腦缺血區域炎癥反應，誘發腦水腫、血腦屏障損傷和顱內壓增高等一系列反應，導致腦神經元死亡〔15〕；而淋巴細胞的減少，主要是應激反應過程外周血內源性皮質類固醇激素的釋放，導致淋巴細胞核凋亡，同時增加了前炎癥因子的釋放，加劇了腦部缺血性損傷〔16〕。Maestrini等〔17〕研究發現，外周血中性粒細胞計數及NLR增高能預測急性腦梗死溶栓治療不良預后及癥狀性顱內出血轉化。李春等〔18〕研究表明，NLR是預測急性腦梗死患者短期預后不良的獨立危險因素。BNP是常見的神經內分泌因子，具有擴張血管、利尿等作用。一般認為，BNP由心室心肌細胞分泌，是心腦血管類的生物標志物〔19〕。國內諸多研究表明〔20，21〕，腦梗死急性期BNP水平明顯增高，對腦梗死病情評價具有極高的價值。另外，Miller等〔22〕研究表明，冠心病患者抑郁狀態下大量白細胞介素-6、TNF-α等炎癥細胞因子被激活和釋放，從而加劇了患者本身的炎癥反應。Song等〔23〕進一步研究發現，抑郁癥狀促進炎癥細胞因子的同時，可誘導心肌細胞合成BNP。本研究結果提示患者體內炎癥反應得到緩解。同時，本研究提示急性腦梗死患者神經功能損傷程度及抑郁程度高，炎癥反應嚴重，丁苯酞軟膠囊聯用前列地爾治療后炎癥反應得到控制，患者病情和抑郁得以改善，與其他研究結果基本一致〔24，25〕。推斷丁苯酞軟膠囊聯用前列地爾可能通過降低外周血NRL值及血清中BNP水平，改善急性腦梗死引發的炎癥反應，緩解腦損害，保護神經組織，使患者神經缺損及抑郁情緒均得到緩解。

另外，本研究結果顯示，外周血BNP及NRL檢測對急性腦梗死合并抑郁老年患者不良預后具有一定預測作用，對于出現血清BNP及外周血NRL增高的患者應警惕其不良預后發生，加強干預治療。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯用前列地爾有助于改善老年急性腦梗死合并抑郁患者外周血BNP及NRL，緩解神經損傷和抑郁情緒，且外周血BNP及NRL與其病情、抑郁程度及預后均有密切關系，可用于老年急性腦梗死合并抑郁患者其病情、抑郁程度及預后的評估，指導臨床疾病治療。