中國食用菌降血糖研究進展*

牛 君，王 傲，史 釧，卓麗君，謝意珍，李文治，胡惠萍**

（1.廣東省微生物研究所廣東省科學院省部共建華南應用微生物國家重點實驗室廣東省菌種保藏與應用重點實驗室廣東省微生物應用新技術公共實驗室，廣東 廣州 510075；2.廣東粵微食用菌技術有限公司，廣東 廣州 510663；3.無限極（中國） 有限公司，廣東 江門 529100）

糖尿病（diabetes mellitus，DM） 是由于胰島β細胞受損、胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙而引起的以高血糖為特征的代謝性疾病，目前為僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三大疾病。糖尿病往往還會引起糖尿病足、腎病、心腦血管疾病等多種并發癥，對人的身體健康產生嚴重威脅[1]。近年來，由于經濟飛速發展和人民生活水平的提高，糖尿病的發病率也日趨增加，引起社會和醫藥學界的廣泛關注。2017 年國際糖尿病聯盟（international diabetes federation, IFD） 發布了最新全球糖尿病概覽，據評估，目前全球約有4.25 億人（20 歲~79 歲） 患有糖尿病，其中大約79%的糖尿病患者生活在中低收入國家，據推測這一數據到2045 年將會增長到6.29億[2]。我國成年人糖尿病患病率接近10%，患病人數達到世界首位，占全球成人糖尿病患者總數的1/4 以上[2]。目前，臨床治療糖尿病的主要藥物為磺酰脲類、雙胍類藥物，但由于此類藥物在發揮治療作用的同時，也常伴有胃腸道不適、肝損害等副作用產生，所以開發新型、高效低毒的降糖藥物成為糖尿病治療領域亟待解決的問題[3]。

食用菌是指可供食用的大型真菌，在我國已有數千年的食用歷史，通常被稱為“蕈”、“菌”、“蘑菇”等，因其味美香郁，且具有豐富的營養價值而享有“山珍”、“素中之葷”等美譽。其中冬蟲夏草Ophiocordyceps sinensis[4]、靈芝Ganoderma lucidum[5]等作為我國傳統的名貴中藥材，具有良好的藥用價值。近年來，食用菌其資源的豐富性及有效成分功能的多樣性，吸引了國內外眾多學者對其進行化學成分、藥理作用等方面的研究。研究發現食用菌含有甾醇、萜類、聚酮類、肽類、多糖等化學成份，且具有抑菌抗炎、抗氧化、抗腫瘤、增強免疫力、調節心血管系統功能、降血糖、保肝護肝等多種藥理活性，證實食用菌具有較高的營養價值及藥用價值[6-9]。且相關研究結果提示，香菇Lentinus edodes[10-11]、冬蟲夏草[4]、蛹蟲草Cordyceps militaris[12]、靈芝[5，13，14]、樺褐孔菌Inonotus obliquus[15-18]等傳統中藥對治療糖尿病，特別是Ⅱ型糖尿病的作用潛力巨大[4-5，10-18]。因此，筆者對近十年來國內食用菌降血糖的相關文獻進行歸納整理，以期為食用菌降血糖活性的篩選和研究提供參考。

1 食用菌降血糖作用

1.1 研究對象

1.1.1 食用菌子實體和菌絲體

食用菌是由孢子萌發形成菌絲體，菌絲體生理成熟后，在適宜環境條件下形成子實體，菌絲體和子實體是食用菌生長階段的不同形態。目前，食用菌的降血糖活性主要針對子實體和菌絲體的提取物進行研究。研究發現杏鮑菇Pleurotus eryngii水提物[19]、大白栓菌Trametes lactinea醇提物[20]、樺褐孔菌菌絲體粗多糖[16]對糖尿病鼠均有顯著的降血糖作用，而對正常小鼠的血糖無明顯影響。有研究者通過對比黃褐孔菌Inonotus hispidus菌絲體和子實體多糖降血糖活性，發現其多糖對四氧嘧啶糖尿病小鼠有明顯的降血糖作用，而液體發酵菌絲體的降糖活性相對較弱，推測導致菌絲體與子實體的藥理活性差異的原因可能是菌絲體有效成分積累較少[21]。但也有研究表明，同一菌種的子實體、菌核、菌絲體和發酵液藥理活性并無顯著差異，如樺褐孔菌，其子實體、菌核和菌絲體的多糖粗提物均有降血糖作用，且效果無顯著性差異[16]。冬蟲夏草子實體、發酵菌絲體、發酵液均可顯著降低鏈脲佐菌素所致糖尿病大鼠餐后2 h 的血糖濃度[22]。

1.1.2 食用菌野生種和栽培種

目前由于市場對食用菌，特別是具有藥用功能的如靈芝、香菇等菌類的需求較大，野生資源已不能滿足需求，因此人工栽培菌類成為市場供貨的主要來源，但栽培種與野生種的有效成分及藥理活性是否存在差異，也是目前研究和爭議熱點之一[23-24]。斜生褐孔菌Phaeoporus obliquus可改善胰島素抵抗作用，對Ⅱ型糖尿病大鼠具有調節血脂的作用，研究者發現經（發酵） 含大量活性物質的藥性菌種（斜生褐孔菌） 在抗糖尿病作用方面與野生斜生褐孔菌菌核無顯著差異[25-26]。

1.2 試驗模型

食用菌降血糖活性研究的試驗模型主要包括體外模型及動物試驗，研究者利用不同試驗模型對食用菌降血糖活性進行研究，結果見表1。通過表1，可對食用菌降血糖能力和機制進行評價和分析。

2 食用菌降血糖活性成分

食用菌在具有豐富營養成分的同時，還含有大量不同結構的生物活性組分，目前降血糖研究主要涉及多糖、黃酮類、三萜類及生物堿類等，在此根據不同活性成分對其降血糖活性進行歸納。

2.1 多糖類

多糖是食用菌的重要生物活性成分，同時也是降血糖活性成分中研究最多的一類次生代謝產物，此類成分降血糖研究詳見表2。由表2 可知，多糖分子量大，結構復雜，提純分離困難，因此目前研究多僅限于粗多糖，研究發現戴氏蟲草C. taii、勿忘蟲草C. memorabilis菌絲體粗多糖均具有明顯降血糖效果，高劑量組降糖效果與二甲雙胍相當[36]；當然也有部分研究者對分離純化得到精多糖或單體進行研究，如靈芝多糖GI-PS[37]、蛋白多糖FYGL[38]，蜜環菌多糖AMP-1（均一多糖）、AMP-2-1[39-40]，灰樹花胞外多糖GFP-1、GFP-2[41-43]，梭柄松苞菇多糖SPC-2[44]等。

2.2 黃酮類

樺褐孔菌的正丁醇和乙酸乙酯提取物中黃酮和多酚類化合物含量較多，且抑制α-葡萄糖苷酶的活性的能力較強，α-葡萄糖苷酶的酶活抑制能力與其所含黃酮和多酚類化合物的量呈正相關[17]。

鮑姆桑黃孔菌Sanghuangporus baumii中原兒茶醛和黃芩素可降低SOCS-3 因子、TNF-α 因子的表達量，解除胰島素信號傳導的阻礙，保護胰島β 細胞免受細胞一氧化氮生成過多而造成的凋亡[59]。

2.3 三萜類

大白栓菌乙酸乙酯部位降糖活性最好，降血糖活性可能與三氫化松苓酸B 等萜類成分相關，但其降血糖機制并不通過抑制α-葡萄糖苷酶活性實現，而可能與提高胰島素敏感性，加速糖代謝有關[20]。

2.4 生物堿類

蟲草素能通過激活磷酸化一磷酸腺苷激活蛋白激酶及提高胰島素的敏感性來預防高脂血癥[60]。

3 食用菌降血糖機制

3.1 糖脂代謝調節

糖代謝是機體能源物質合成和分解的重要途徑，糖含量在正常生理條件下維持相對穩定的水平，然而病理狀態下，如胰島素抵抗將對糖代謝途徑中相關調控酶產生影響，造成糖代謝生化途徑的改變，從而導致糖代謝紊亂[61]。靈芝多糖能顯著降低Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖水平，且呈劑量依賴性，根據試驗結果推斷靈芝多糖降血糖機制，與降低糖異生和糖酵解途徑的相關關鍵酶的表達水平相關[62-64]。香菇多糖降血糖的機理可能是通過作用于胃腸道，調節糖代謝、促進肝糖原合成、減少肝糖原分解而發揮作用[10]。小刺猴頭菌Hericium caputmedusae多糖具有改善糖代謝和修復胰島β 細胞功能的作用，從而降低四氧嘧啶小鼠的高血糖[65]。

表2 食用菌多糖降血糖活性研究Tab.2 Study on hypoglycemic activity of polysaccharide from edible fungi

由于胰島素的絕對不足或相對不足，引發糖尿病的同時常伴隨著脂代謝異常，Ⅱ型糖尿病大鼠的機體脂質代謝障礙導致血清中甘油三酯TG、總膽固醇TC、低密度脂蛋白LDL-C 含量的顯著升高，以及高密度脂蛋白HDL-C 顯著降低，脂代謝紊亂不僅會損傷胰島β 細胞，加重胰島素抵抗，同時也是引起慢性糖尿病并發癥的重要因素，因此脂代謝紊亂又導致糖尿病病情進一步加重[66-68]。發酵樺褐孔菌（FIO）[69-70]、黑靈芝多糖[71]、梭柄松苞菇多糖[72]均可顯著降低糖尿病小鼠血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和丙二醛濃度，顯著增加高密度脂蛋白，從而改善糖尿病大鼠脂代謝紊亂。

3.2 改善胰島素抵抗、修復胰島β 細胞

Ⅱ型糖尿病作為最常見的糖尿病類型，目前患病人數達總體的90%，其中胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病最主要因素之一，胰島素抵抗主要產生于胰島素與受體結合后信號傳導異常，因此可通過胰島素信號傳導通路的相關靶點研究揭示降血糖活性的機制[73]。Xiao 等[74]通過研究胰島素信號傳導通路相關基因和蛋白表達，提示灰樹花多糖降血糖功能可能是通過調節相關酶來改善胰島素抵抗。

伴隨著Ⅱ型糖尿病發生與發展，胰島素分泌的相對不足狀況持續發展將導致胰島β 細胞損傷[75]。鮑魚菇Pleurotus abalones可提高SOD 水平，降血糖主要機制可能是幫助β 細胞的修復或是直接刺激β 細胞分泌胰島素[76]。巴氏蘑菇Agaricus blazei多糖能降低血糖，促進肌肉和脂肪中GlUT4、PI3K、Akt1和Akt2基因的表達，緩解機體脂質紊亂，提高胰島素分泌量，改善糖尿病高血糖的癥狀。作用機制可能是促進胰島素分泌、增加胰島素敏感性和促進肝糖原合成[77]。樺褐孔菌多糖能修復胰島β 細胞，促進胰島素分泌和肝糖原合成，降低血乳酸含量，有效降低糖尿病小鼠血糖[15，78]。

3.3 抗氧化、自由基清除

目前的研究表明氧化應激可能與Ⅱ型糖尿病的發病機制有關，當人體氧化活性自由基過多時，會使胰島β 細胞受損，導致胰島素抵抗和胰島素分泌損傷，從而引起免疫失調、信號傳導受阻，誘發糖尿病的產生，因此通過對氧化酶及清除自由基的研究是目前闡釋降血糖機制的主要方法之一[79]。金耳菌絲體多糖（TMP）[53]、虎奶菇菌核水提多糖（WHNP）[57]可提高糖尿病小鼠的SOD、CAT 酶活性，清除自由基及抑制脂質過氧化作用，增強機體的抗氧化能力，間接起到保護和修復胰島β 細胞的作用，從而降低血糖。真姬菇Hypsizygus marmoreus可溶性膳食纖維（SDF） 的高、中劑量組具有降血糖活性，可緩解小鼠糖尿病癥狀，可能通過提高小鼠肝臟抗氧化的能力，提高肝糖原的儲量，從而降低小鼠體內血糖濃度[80]。金頂側耳提取物（PCTE）、大球蓋菇提取物（SRE）、姬菇提取物（PCNE） 和柳松菇Agrocybe aegerita提取物（AAE） 對糖尿病小鼠有較好降血糖作用，并能調節血脂代謝，提高糖尿病小鼠血液和臟器抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px），避免胰島β 細胞的氧化損傷[81]。

4 食用菌對糖尿病并發癥的研究

由糖尿病而引起的其他并發癥也常常危害人體健康[82]，有研究顯示，食用菌在糖尿病并發癥的防治方面也具有潛在功效。蜜環菌水相多糖AMP-1 對糖尿病性白內障具有顯著的防治功效，這可能是由于其增強了眼部晶狀體的抗氧化能力，保護眼部晶狀體上皮細胞，從而延緩糖尿病性白內障的發生[83]。

5 討論

綜上所述，食用菌無論是子實體或者菌絲體提取物對各類試驗模型均有不同程度的降血糖活性，表明食用菌在降血糖方面具有廣闊的研究前景，但目前研究也存在較多問題。

我國作為生物多樣性最豐富的國家之一，擁有野生大型真菌資源約3 800 余種，其中已知可供食用的達上千種[84]，但目前研究僅集中于靈芝、樺褐孔菌、猴頭菇等個別品種，缺少新品種的研究，使具有潛在活性物質的資源并未得到有效的開發利用。

體外模型如α-葡萄糖苷酶活性影響模型因無法模擬體內環境，可能出現假陽性的結果，但由于操作易行且成本低，此類試驗可作為初篩，相關結果還需要結合動物試驗證實。

目前研究對象多限于食用菌子實體或菌絲體的粗提物，對于已知活性菌種的粗提物并未分離純化進行細致研究，導致已知活性菌種的藥效成分不清；子實體和菌絲體作為食用菌生長階段的不同形態，有效成分積累程度不同可能導致藥效活性的差異，這些還都未知。

糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病發病因素復雜多樣，常引起糖脂代謝異常，糖脂代謝異常又進一步加重胰島素抵抗惡化和胰島β 細胞損傷，目前食用菌降糖及機制研究對以上均有涉及，但僅限于初步探索和推測，作用靶點和通路并不明確，要想闡明具體機制需要更系統深入的研究。

利用化合物分離純化手段和現代波譜解析法結合多組學技術系統深入探討食用菌降血糖的活性成分和作用靶點，明確構效關系及作用機制，對食用菌藥用范圍的拓寬、低副作用降糖藥物及功能性食品開發、食用菌資源開發利用均有著重要意義。