兩家獨角獸公司引領生物科技前沿

喬希·內森-卡吉斯（Josh Nathan-Kazis）

十多年來，科學家邁克爾·哈特萊因（Michael Heartlein）一直致力于研究如何讓人體自我治愈。

這個想法是2008年他在希爾制藥公司（Shire）工作的時候突然萌發的。如果你可以將一個分子植入人體，讓細胞制造蛋白質，從而治愈這個人的疾病，那會怎么樣？

許多疾病都是由一種蛋白質缺失引起的。如果你能找到治療這其中一種疾病的方法，就可以找出治療其他蛋白質缺失疾病的方法。使用這項技術，你就可以開始制造一個又一個的新藥，就像新一代的iPhone。

這是一個激動人心的想法，在過去的幾年里，哈特萊因是許多科學家中的一員，他們致力于利用信使核糖核酸（簡稱mRNA）來制造藥物。mRNA是一種分子，負責將細胞的DNA藍圖傳遞給蛋白質工廠（編者注：mRNA是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的、攜帶遺傳信息的、能指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸）。

“盡管一開始有很多人持懷疑態度，因為mRNA很難轉化為藥物，但是我們很快就產生了很多非常有趣的數據。”哈特萊因表示。

從那時起，mRNA這個令人眼花繚亂的簡單概念，已經吸引超過50億美元的資金注入引領這項研究的四家生物技術公司，包括哈特萊因擔任首席技術官的Translate Bio（TBIO）公司。其中一部分投資，來自大型制藥公司的知名品牌：默克（Merck，MRK）、賽諾菲（Sanofi，SNY）、阿斯利康（AstraZeneca，AZN）和葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）。

mRNA藥物不僅可以與基因療法競爭，而且可以治療由缺失蛋白質引起的疾病。它們還可以挑戰疫苗行業長期以來根深蒂固的市場地位，并為癌癥患者提供新的選擇。

這是一個數十億美元的機會。

來自瑞士BB Biotech生物科技公司的投資管理團隊成員克里斯蒂安·科赫（Christian Koch）表示：“這項技術開辟了一個不同的應用領域和疾病治療領域。”

BB Biotech生物技術公司是Moderna （MRNA）公司的最大機構股東，而Moderna公司則是瑞士最大的mRNA制藥公司。

唯一的問題是它是否有效。

引領mRNA療法前沿，兩家公司的不同策略

科學是復雜的。將mRNA分子包裹在一束被稱為脂質納米顆粒的脂肪中，通過免疫系統是一項巨大的科學挑戰，而這僅僅是第一步。

現在，這項技術第一次面臨著嚴峻的考驗。Translate Bio公司和Moderna公司都在進行臨床試驗，為人類患者提供一種旨在長期服用的多劑量mRNA藥物。

這是mRNA療法的前沿，也是技術難度最大的矛尖。如果試驗成功，脂質納米粒應該能夠到達目標細胞而不會引起免疫系統的反應——這將意味著藥房柜臺距離目標細胞又近了一步。如果試驗沒有成功，患者的免疫系統將對重復劑量做出反應，粉碎脂質納米粒，可能使患者患病，并對mRNA整個領域的可行性產生質疑。

這是這項技術發展的關鍵時刻。自從2018年上市以來，Moderna公司和Translate Bio公司的股價都下跌了，Translate Bio公司股價下跌了29%，Moderna公司的股價下跌了34%。這為那些為mRNA療法的可能性而感到興奮的投資者創造了一個機會，他們愿意承擔整個概念破滅的風險。

圖/Moderna公司

領先的mRNA專家，上市公司Moderna和Translate Bio為投資者提供了兩種不同策略的機會。

押注Moderna公司是一種策略，即押注于該公司的十幾個不同的mRNA療法中的一個會成功。這只股票承載著巨大的期望，這已經反映在該公司異常高的估值上。

與此同時，如果押注Translate Bio公司，是押注于專注集中在最具挑戰性的和最令人興奮的mRNA療法上。如果這項技術成功的話，它將成為治愈肝臟和肺部等一系列罕見疾病的關鍵。

在位于美國馬薩諸塞州列克星敦的Translate Bio公司總部的一樓，科學家們擺弄著一個“兩個棺材”大小的機器人，一個疊在另一個上。科學家訓練它自己合成mRNA。一位科學家在計算機上輸入指令，當這個長長的塑料盒發出藍光時，設置讓一只滴管轉動著手臂。

“這東西太神奇了。”其中一位科學家凝視著這臺機器說。

在二樓一間昏暗的會議室里，哈特萊因討論了Translate Bio公司現在所處的關鍵時刻。

引領mRNA療法推廣的四家公司，已經在人體上測試了它們的一些實驗性藥物。然而，對于許多投資者來說，大多數試驗都是針對處于邊緣的技術應用，例如：預防性疫苗、癌癥疫苗和其他癌癥治療技術。它們可能是有利可圖的，但從技術上講，它們沒有多劑量罕見疾病治療那么復雜，而且是缺乏活力的。

像許多生物技術的首席技術官一樣，哈特萊因說話就像他曾經是醫學院的教員一樣，白色的簇毛襯著他的禿頭。當被問及經過十多年的努力，終于在診所里讓病人接受多劑量的mRNA療法是什么感覺時，他說：“我沒有感情。”大家都笑了。這位科學家面無表情的背后，是一種模棱兩可的態度。

Translate Bio公司的首席執行官羅恩·雷諾（Ron Renaud）表示：“我們盡量保持低調，因為以前從未有人這樣做過。我們對我們所處的位置感到興奮……但我們也知道，我們正處在一個未知的領域。”

mRNA：像基因療法，但更安全

當然，生物技術生活在一個未知的領域。如今，推動生物技術投資的未知領域是基因療法——一種能夠穿透細胞核，為疾病創造一次性治療的新療法。

2019年1月，美國食品藥品監督管理局（FDA）表示，預計到2025年，每年將批準10種到20種細胞和基因療法。盡管目前在美國只有少數幾種基因療法被批準，用于治療超罕見疾病，但這一領域可能很快就會擴展到治療更多常見疾病，比如2型糖尿病和心力衰竭。

盡管少數基因療法獲得了美國食品和藥物管理局的批準了，但基因療法仍然是一項新技術——具有革命性，而且是最近才出現的新技術，人們對其風險的擔憂揮之不去。這是因為基因療法不同于制藥業所見過的任何療法： 基因療法一次性注射意味著永遠改變一個人身體的運作方式。

2018年，一位基因療法的先驅從一家公司的科學顧問委員會辭職，原因是擔心用于提供基因療法的高劑量病毒所帶來的風險。其他科學家也一直在爭論這種病毒是否會在不經意間將其DNA整合到患者的染色體中，從而導致癌癥。

一些專家說，這些擔心使mRNA看起來是一個更安全的選擇。如果一個基因療法出了問題，就無法制止。而另一方面，mRNA就像正常的藥物一樣服用，所以如果它引起副作用，可以停止服用。此外，mRNA遠離細胞核，降低了意外整合到患者染色體中的風險。

“它是暫時的，顯然應該更安全。”喬治亞理工大學（Georgia Tech）生物醫學工程系教授菲利普·桑塔吉洛（Philip Santangelo）表示：“在許多方面，它比DNA更容易傳遞，因為它只需要到達細胞質，即細胞的主體，而不是進入細胞核本身。”這位教授已經接受了其中兩家mRNA公司的研究資助。

這是mRNA最好的情況：像基因療法，但更安全。如果一切按計劃進行，那就是這樣的情況。

目前，Translate Bio公司正在試驗多劑量藥物，用于治療囊性纖維化，一種使人衰弱的遺傳性肺病。2019年7月下旬，該公司公布了同一試驗中單劑量部分的數據。分析人士表示，結果是樂觀的，但股價在發布當天下跌了11%。

接受中等劑量藥物治療的三名患者都對治療有一定的反應，但接受最大劑量藥物治療的三名患者中有兩名患者肺功能沒有改善。

投行Evercore ISI的股票分析師喬希·施默（Josh Schimmer）表示：“這令人鼓舞，但為時尚早。最終，我們需要更多的數據來辨別這其中有多少是信號，有多少是噪音。”

Translate Bio公司表示，它將在2020年公布多劑量試驗的結果，并將在10月下旬開始的囊性纖維化會議上，提供一些關于試驗單劑量遞增部分的額外安全數據。

Moderna公司押注多種mRNA疫苗療法

投資者喜歡這些mRNA公司的原因之一，是它們所針對的生物機制通常都很容易理解。例如，關于Translate Bio公司的囊性纖維化藥物的問題，不是它是否指導肺細胞產生正確的蛋白質，而是它是否能夠制造足夠的蛋白質，以及它是否能夠安全地生產蛋白質。

這種想法是Moderna公司戰略的關鍵。如果科學表明這些藥物的作用應該是有效的，那么也許得到結果所需要的就是一次又一次的嘗試。

“有很多人都在射門。”Piper Jaffray公司負責追蹤Moderna公司股票的分析師愛德華·滕索夫（Edward Tenthoff）說。

2018年底，該公司通過首次公開募股（IPO）籌集了6.04億美元。Moderna公司對mRNA療法前景的設定是二元的：要么是巨大的，要么什么都不是。

不用說，公司高管們都指望的是前者。Moderna公司以色列籍的首席醫療官塔爾·扎克斯（Tal Zaks）坐在他位于美國馬薩諸塞州坎布里奇的小辦公室里說：“從科學角度講，這項技術不可能只生產一種藥物或一種疫苗。如果適用于像疫苗這樣的應用，它應該適用于不止一種疫苗。這讓我們公司所有人都非常興奮。”

2016年，美國衛生保健新聞機構STAT報道稱，Moderna公司“苛刻的工作環境，趕走了頂級人才”。這份報道稱，Moderna公司首席執行官斯特凡·班克爾（Stephane Bancel）建立了一種“互相指責的文化”，大量高管離職。

當時，班克爾承認，公司一直是一個“緊張的地方”。但他也表示，他已經著手處理對他領導能力的批評。Moderna公司援引外部數據表示，其過去12個月的營業額低于行業平均水平。

這些擔憂并沒有阻止該公司在2018年12月成為上市公司的第一天就實現了61億美元的市值。

在經過一輪拋售之后，該公司現在擁有50億美元的市值，現金和投資總額達14億美元。2019年8月初，Moderna公司公布季度營收為1310萬美元，凈虧損為1.351億美元。

沒有盈利，該公司的估值很難衡量。但是根據金融數據公司FactSet的數據，華爾街分析師已經設定了30.25美元的平均目標價，這意味著相對于當前（2019年8月30日）股價的回報率為99%。

Moderna公司在美國馬薩諸塞州坎布里奇的辦公室很樸素，裝修得更像是一個利潤相當可觀的醫療診所，而不是一個價值數十億美元的生物技術超級巨星。這座辦公室的前身，是古老的寶麗來工廠，位于人煙稠密的樹林中，距離芬威公園（Fenway Park）有45分鐘的車程，這里是獨角獸閃光的地方。

Moderna公司的質量負責人斯科特·尼克森（Scott Nickerson）在談到這座20萬平方英尺的工廠時說：“它不是為今天建造的。”

如果Moderna公司的第一批藥物投放市場的話，位于諾伍德的這個工廠可以幫助完成訂單。這是Moderna公司發展道路的核心。

在地板光亮的超級干凈的實驗室里，制造工人戴著彩色編碼的發網，站在用彩色編碼的實驗臺上，用彩色編碼的膠帶圈出不同的區域，為特定病人的腫瘤生產基于磁共振成像的癌癥疫苗。顏色編碼是為了防止交叉污染。

尼克森展示了Moderna公司在這方面的巨大投資，包括該公司擁有龐大的質量保證和質量控制系統、自動化以及能夠跟蹤實驗室工作人員的數字工具。

所有這些昂貴的設備都是有道理的。奧本海默公司（Oppenheimer）追蹤該公司的分析師塔吉·辛格（Hartaj Singh）表示，像Moderna這樣的mRNA公司，正在解決早期的制造和專利方面的問題。

“作為RNA公司的投資者，你所付出的代價是……例如抗體公司所犯的錯誤。你現在得到的是那些在臨床藥物開發過程中效率更高的公司。”辛格說，“風險的來源……實際上是他們能否解決這種疾病。”

Moderna公司已經把賭注押在了桌上。該公司目前正在招募患者進行首個罕見病的一期臨床試驗，其中包括多劑量治療，將用于治療甲基丙二酸血癥。這種個性化的癌癥疫苗，目前正在處于臨床試驗第二階段，這些疫苗將與默克公司的Keytruda聯合使用。

“這個想法是，它會刺激你的免疫反應。”Moderna公司的首席醫療官塔爾·扎克斯表示。

除了個性化的癌癥疫苗，Moderna公司正在開發基于mRNA的預防性疫苗，其中少量的mRNA被用來激活免疫系統對抗特定的病毒。從理論上講，mRNA疫苗可以快速構建，并且可以在沒有其他疫苗的情況下作用于疾病。

“這是理想的應用。”扎克斯說。Moderna公司表示，已經完成了六項一期預防性疫苗試驗，其中五項試驗結果為陽性。與此同時，2019年8月，Moderna公司表示，它已經收到了FDA對一種新型Zika疫苗的“快速通道”認證，該疫苗目前處于一期試驗階段。

Translate Bio公司專注罕見疾病治療

與此同時，Translate Bio公司全部集中在罕見疾病，該公司的努力集中在mRNA療法技術上最具挑戰性的一端。除了一個例外——賽諾菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）資助的疫苗項目。

Translate Bio公司的市值僅為4.71億美元，相當于Moderna公司市值的一小部分，其現金和投資價值為1.47億美元。2019年7月，該公司公布第二季度凈虧損2780萬美元，并表示目前的現金可用于2020年下半年的運營。華爾街分析師的平均目標價為20.67美元，這意味著相對于當前（2019年8月30日）股價的回報率為124%。

前提是一切進展順利。

Translate Bio公司面臨的挑戰不僅僅是開發罕見疾病的治療方法。這家公司正在開發一種藥物，這種藥物不需要像大多數mRNA藥物那樣直接進入靜脈，而是需要從霧化器中吸入，這又增加了一層難度。

Translate Bio公司首席執行官雷諾說：“得到一個（脂質納米粒子），設計成它可以進入霧化器……它必須穿過霧化器內部，并不受霧化器內部力量的干擾，（吸入） 穿過呼吸道，穿過肺表面的黏液層，進入，讓細胞機制接管。是啊，這可不是膽小的人該做的事。”

如果Translate Bio公司的囊性纖維化藥物上市，它將與制藥公司Vertex Pharmaceuticals（VRTX）的一些治療方法競爭。

Vertex公司的藥物只對某些囊性纖維化患者起作用，盡管該公司正在等待FDA對其一種新藥物的批準，這種新藥將顯著增加它可以治療的患者數量。相比之下，Translate Bio的藥物，理論上可以用于所有囊性纖維化患者。

Translate Bio公司最終也會面臨其他競爭。Moderna公司已與Vertex合作開展了一個囊性纖維化研究項目，該項目已于2019年8月宣布它正在擴大。這個項目比Translate Bio還要早。

杰富瑞（Jefferies）分析師楊（Eun K. Yang）預計，到2030年，Translate Bio公司的囊性纖維化藥物在美國和歐盟的年銷售額將達到18億美元的峰值。

Translate Bio公司研發的第二種藥物將用于治療一種稱為鳥氨酸氨甲酰化酶缺乏癥的肝臟疾病，這將是第一種可用于治療該疾病潛在病因的藥物。

盡管這種藥物的安全性試驗尚未開始，分析師楊預計，到2030年，這種藥物在歐盟和美國的銷售額將達到6億美元。

mRNA能否取得成功，時間就是答案

那么，科學會起作用嗎？

丹尼爾·安德森（Daniel Anderson）是麻省理工學院的一名化學工程教授，他多年來一直為哈特萊因的組織做研究工作。他說，這項技術在2018年8月得到了重大驗證，當時FDA批準了Alnylam Pharmaceuticals（ALNY）公司生產的一種名為“Onpattro”的藥物。

這種Onpattro藥物，用于治療一種罕見的遺傳性疾病，稱為哈特爾（hATTR） 淀粉樣變性。這個藥物的工作原理是進入肝細胞并敲除mRNA分子。為了進入細胞，這種藥物使用了脂質納米顆粒——與mRNA療法使用的遞送裝置相同。

“對于每一個研究mRNA的人來說，我們可以指著它說，看，你可以做到。”安德森說，“這跟傳統療法不完全一樣，但也不是什么科幻故事。”

研究脂質納米粒子的專家安德森，看起來有點像政治家羅伯特·弗朗西斯·甘迺迪（Robert F. Kennedy）。

安德森在美國麻省理工學院坎布里奇校區的實驗室里，設計了一種脂質納米粒子，Translate Bio公司正將其用于治療一種罕見的肝病。在那里，博士后和研究生們在長長的桌子上工作，桌子上擺滿了瓶子、滴管、高科技的液體處理器和老式的“希萊克技術”（即雙排管操作技術Schlenk lines）。

在實驗室里，研究生阿倫·蔣（Allen Jiang）正在處理一大塊塑料，塑料上鉆出了很小的通道。

為了制造一種實驗性的mRNA，阿倫·蔣把合成的mRNA注入一個孔中，把脂質射入另一個孔中。它們在通道中結合，脂質包裹著mRNA，形成脂質納米粒。阿倫·蔣和他的同事用新型脂質進行實驗，以測試傳遞這種合成mRNA的新方法，然后給小鼠注射，看它是否有效。

“你真正想要的是，用最少量的納米粒子獲得最大的效果。”安德森說，“我們認為，如果我們能使這種運輸載體發揮巨大作用，那么它就可以用于許多疾病。”

在老鼠身上的試驗正在進行中。當然，老鼠離人類還有很長的路要走。

安德森說：“在一系列不同的模型系統中，有許多令人興奮的數據，這些數據使我們認為它真的會起作用。我們在未來幾年獲得的人類數據，將幫助我們確定mRNA技術的應用范圍。”

其他專家則表示，不應低估在人身上實現這一目標所面臨的挑戰。“這聽起來很有希望。為什么我們看不到更多呢？”杜克大學（Duke University）生物醫學工程教授沈希玲（Xiling Shen）問道。這位教授研究過mRNA療法，但并不專注于這個領域。

mRNA療法需要像普通藥物一樣定期服用，這一事實可能使它比基因療法更安全。但這也意味著出現不必要的、危險的免疫反應的風險更大。

“如果你反復注射一些外來物質，你可能會在體內引起免疫反應。”沈希玲表示，這種療法的短暫性使得藥物在體內的運輸非常具有挑戰性。

你能把足夠多的mRNA導入體內，產生足夠多的蛋白質供人類患者體驗嗎？

答案很快就會揭曉。

（《巴倫》英文版2019年8月30日報道）