肺結核患者結核桿菌耐藥情況及耐多藥結核病的危險因素

于海娟，趙 梅，王佳月，符 婷

(海南省第三人民醫院 1. 急診科； 2. 感染科； 3. 醫院感染控制科，海南 三亞 572000)

肺結核是一種嚴重危害人類健康的慢性傳染病，其病程較長、治療費用較高、藥物不良反應較大，已成為全球重大的公共衛生和社會問題[1-2]。我國結核病防治規劃已實施多年，大批結核病患者被發現和治療，有效遏制了結核病傳播和流行的勢頭。但由于抗結核藥物的廣泛使用，尤其是不規范使用，導致耐藥結核病的發生和傳播。耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB)是指至少對異煙肼和利福平耐藥的結核病，我國每年新發MDR-TB達12萬例，占全球每年新發MDR-TB的25%，是全球第二大MDR-TB的高負擔國家[3-4]。目前，MDR-TB的發生機制尚未明確，不同國家和地區影響MDR-TB發生的危險因素存在明顯的差異[5-6]。評價肺結核患者的耐藥情況有助于改變和調整疾病控制方案，是目前我國MDR-TB防控的重中之重。本研究通過調查468例肺結核患者的耐藥情況，分析發生MDR-TB的危險因素，旨在了解本地區MDR-TB感染的現狀，并為科學制定防治措施提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月1日—2018年6月30日海南省第三人民醫院和三亞市疾病預防控制中心收治的肺結核患者。納入標準：(1)所有肺結核患者均經痰結核分枝桿菌培養陽性；(2)無精神疾病史，與調查人員溝通無障礙，同意簽署知情同意書者。排除標準：生活不能自理者，不能配合本次研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 采用回顧性研究方法，收集患者的相關資料，主要包括患者的性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、戶籍、抗結核治療史、肺內是否出現結核空洞、距首次抗結核治療時間、結核病接觸史等情況。

1.2.2 痰結核分枝桿菌培養及藥敏試驗 采用BACTEC MGIT 960全自動分枝桿菌快速培養藥敏儀，根據《結核病診斷實驗室檢驗規程》[7]進行結核分枝桿菌培養及菌種鑒定，菌種鑒定培養基為對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)，PNB和TCH由中國珠海貝索實業公司生產(批號:P130329)。藥敏試驗采用比例法，檢測4種一線抗結核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)和2種二線藥物氧氟沙星(OFX)、卡那霉素(KM)，藥敏試劑由美國BD公司生產(批號:7074935)。

1.2.3 結果判讀標準 敏感：當分離菌株對檢測的6種抗結核藥物均敏感時稱為“敏感”，耐藥：對檢測的任一種或一種以上的抗結核藥物耐藥時稱為“耐藥”，耐多藥：至少同時對異煙肼和利福平2種或2種以上抗結核藥物同時耐藥，廣泛耐藥：除同時耐異煙肼和利福平外，還同時對一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結核藥物耐藥。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件分析。計數資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素分析MDR-TB感染的相關危險因素，并篩選出有統計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統計學意義。資料記錄通過雙錄入方式建立數據庫，進行邏輯校錯和雙重核查。

2 結果

2.1 基本情況 2011年1月1日—2018年6月30日海南省第三人民醫院和三亞市疾病預防控制中心共收治肺結核患者493例，最終納入468例，其中男性292例，女性176例，年齡18～76歲，平均年齡(43.85±8.36)歲。

2.2 不同肺結核患者耐藥類型 468例患者中，初治患者365例，復治患者103例。347例對6種藥物全部敏感，121例至少對1種藥物耐藥，總體耐藥率為25.85%；耐多藥者56例，耐多藥率為11.97%；廣泛耐藥者15例，廣泛耐藥率為3.21%。總體耐藥率、耐單藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率初治患者分別為19.18%、12.60%、5.48%、1.10%，復治患者分別為49.51%、3.88%、34.95%、10.68%，復治患者總體耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率高于初治患者，但單耐藥率低于初治患者，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 不同肺結核患者耐藥類型分布

2.3 不同肺結核患者檢出結核分枝桿菌對6種抗結核藥的耐藥情況 6種抗結核藥中，總體耐藥率由高至低依次為：INH>RFP>OFX>EMB>SM>KM；初治患者耐藥率由高至低依次為：INH>RFP>OFX>EMB>SM>KM；復治患者耐藥率由高至低依次為：INH>RFP>EMB>OFX>SM>KM；一線抗結核藥中，耐SM的病例最少，二線抗結核藥中耐KM的病例最少。見表2。

表2不同肺結核患者結核分枝桿菌對抗結核藥的耐藥情況

Table2Drug resistance ofMycobacteriumtuberculosisto antituberculous drugs in different pulmonary tuberculosis patients

耐藥類型初治患者(n=365)例數耐藥率(%)復治患者(n=103)例數耐藥率(%)合計(n=468)例數耐藥率(%)耐INH4111.235048.549119.44耐RFP267.124846.607415.81耐SM113.011413.59255.34耐EMB123.291817.48306.41耐KM41.101110.68153.21耐OFX246.581615.53408.55

2.4 MDR-TB發生的單因素分析 病例組為56例MDR-TB患者，對照組為347例感染敏感結核分枝桿菌的肺結核患者。病例組與對照組的年齡、居住地、治療史、結核病接觸史、距首次抗結核治療時間、有無結核空洞、有無治療過程中斷及首次治療用藥方式比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)。兩組的性別、民族、婚姻狀況及文化程度比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

2.5 MDR-TB發生的多因素logistic回歸分析 以是否發生MDR-TB為因變量，將單因素有統計學意義的項目：年齡、居住地、治療史、結核病接觸史、距首次抗結核治療時間、有無結核空洞、有無治療過程中斷及首次治療用藥方式為自變量，按α=0.05水平將該8個因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示居住農村、復治、有結核空洞、治療過程中斷及首次治療未聯合用藥是MDR-TB發生的獨立危險因素，其OR(95%CI)值分別為2.316(1.604～5.118)、6.150(4.728～13.824)、3.219(2.405～8.627)、5.826(4.610～12.507)、2.508(1.813～5.646)。見表4。

3 討論

控制肺結核是我國重大傳染病防治工作的重點之一，近年來由于耐藥性結核分枝桿菌的不斷增加，尤其是MDR-TB的出現，給全球結核病防控工作帶來了嚴峻挑戰[8]。定期的藥敏檢測是臨床診斷和治療肺結核的重要指標，為制定合理的抗結核藥物治療方案提供可靠的實驗室依據。本研究結果顯示，468例患者的總耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率分別為25.85%、11.97%、3.21%，與2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告[3]顯示總耐藥率(36.8%)及2007—2008年耐藥基線調查[9]顯示總耐藥率(37.79%)相比明顯下降，但耐多藥率高于全國流行病學調查(6.8%)及耐藥基線調查(8.32%)。分析其原因可能是由于廣譜抗結核藥物的大量使用，使結核分枝桿菌的耐藥譜發生了變化，導致耐多藥率增高。本研究中初治患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率分別為19.18%、12.60%、5.48%、1.10%，復治患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率分別為49.51%、3.88%、34.95%、10.68%，復治患者總耐藥率、耐多藥率和廣泛耐藥率高于初治患者，與劉桑等[10]研究結果相符。復治患者耐藥率較高與患者治療依從性欠佳，不能規律用藥，出現中斷或間歇治療等現象有關。因此，提高初治肺結核患者的治愈率，減少其復發及耐藥性的發生，是防治MDR-TB的有效方法。本研究顯示，在4種一線抗結核藥物中，INH和RFP居于耐藥順位的前2位，而無論是初治患者還是復治患者，SM耐藥率均較低，與應潛等[11]研究結果基本一致。我國《耐藥結核病化學治療指南2015》建議，低代氟喹諾酮類藥物耐藥時，可使用高代氟喹諾酮類藥物，但不應作為治療方案中的核心藥物[12]。MDR-TB患者單一用藥治療效果欠佳，應采取以化學治療為主的綜合性治療措施，才能提高治療效果。

表3 MDR-TB發生的單因素分析[例數(%)]

表4 MDR-TB發生的多因素logistic回歸分析

本研究對可能影響MDR-TB發生的相關因素進行單因素及多因素logistic回歸分析，結果顯示居住農村、復治、結核空洞、治療過程中斷及首次治療未聯合用藥是MDR-TB發生的危險因素。居住農村是MDR-TB發生的危險因素，可見居住環境與MDR-TB的發生有關。其原因可能是農村醫療條件較城市差，缺乏肺結核防治知識，患病后未按規范治療。余述鳳等[13]研究也顯示，居住地為農村是耐多藥肺結核的危險因素(OR=3.114, 95%CI:1.573～4.167)，應提高肺結核相關知識的宣傳教育。復治患者發生MDR-TB的危險性是初治患者的6.150倍，復治患者多來自農村地區，在治療期間可能存在服藥不規律，拖延至病情加重后才來專科醫院治療，導致發生MDR-TB的風險增高。高會霞等[14]對MDR-TB患者多因素分析表明，復治可能是導致患者耐多藥的危險因素(OR=9.439，95%CI:4.317～20.639)。結核空洞患者的肺部病變較嚴重，空洞里往往有大量結核分枝桿菌，不斷增殖并向外釋放，易引起結核病的廣泛傳播，增加MDR-TB發生的風險。Mulu等[15]研究表明，肺結核患者肺內空洞越多，病變范圍越廣泛，發生耐多藥的危險性越大(OR=1.90，95%CI:1.10～3.38)。患者治療過程中斷，未按時、定量、全程服藥，容易導致病情反復，治療不徹底，體內耐藥突變菌逐漸發展成為優勢菌，從而增加耐藥風險和傳播機會。Stosic等[16]對31例耐多藥結核分枝桿菌感染患者和93例非耐多藥結核分枝桿菌感染患者進行病例對照研究，結果顯示患者治療過程中斷是MDR-TB發生的危險因素(OR=3.33, 95%CI:1.14～9.09)。首次治療未聯合用藥容易造成患者多次反復治療，從而增加了MDR-TB發生的風險。管紅云等[17]研究發現，不規律用藥患者發生耐多藥的危險是規律用藥患者的2.063倍。由此可見，MDR-TB發生的危險因素較為復雜，應爭取早期發現、快速診斷、規范診療，以降低MDR-TB發生的風險。

綜上所述，肺結核患者耐藥率較高，以INH、RFP和OFX耐藥為主，MDR-TB疫情仍然不容樂觀，居住農村、復治、有結核空洞、治療過程中斷及首次治療未聯合用藥是MDR-TB發生的危險因素，應積極開展耐藥檢測新技術和提高結核病實驗室檢測能力，規范臨床治療，制訂個體化的治療方案，從而減少MDR-TB的發生。