早產兒重癥監護病房實驗室確診敗血癥病原分布及臨床特點

常淑婷，劉新暉，李 強，馬金霞，莊 嚴，高喜容，譚李紅

(湖南省兒童醫院新生兒科，湖南 長沙 410007)

新生兒敗血癥(也稱新生兒膿毒癥)是指病原菌侵入機體血液循環，并在其中繁殖，產生毒素，所致的全身性感染。新生兒敗血癥是導致新生兒死亡常見原因，在早產兒及低出生體重兒中更為嚴重，早產兒自身存在免疫功能障礙，缺乏獲得性母體IgG抗體，感染發生率較正常體重新生兒高3～10倍。住院早產兒接受侵入性操作較多、長時間的靜脈通路、氣管插管和不合理應用抗菌藥物等[1]，使得早產兒與足月兒相比更易發生醫院獲得性感染。另外，早產兒心血管發育不成熟，甲狀腺功能低下和血流動力學表現復雜且多變，早期識別較困難，疾病發現時即可進展為感染性休克，病死率更高，即使幸存，也會增加終身殘疾以及生活質量低下的風險，給家長及社會帶來沉重的經濟和精神負擔[2]。早產兒敗血癥血培養陽性率不高，早期診斷困難，治療針對性困難。本研究回顧性研究某院早產兒重癥監護病房(NICU)血培養陽性敗血癥早產兒的臨床資料，比較分析革蘭陰性(G-)桿菌、革蘭陽性(G+)球菌及真菌敗血癥的特點，以提高對早產兒敗血癥不同病原菌臨床特點的認識，提高早期診療水平,對提高存活率，改善遠期預后意義重大。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年1月—2018年12月湖南省兒童醫院NICU收治的血培養陽性、實驗室確診早產兒敗血癥155例，發病率9.76%(155/1 588)。所有早產兒均按照《新生兒敗血癥診療方案》[3]確診。

1.2 方法 查閱病歷，收集早產兒相關資料，包括胎齡、性別、分娩方式、出生體重、發病日齡、經外周靜脈置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter，PICC)、臨床表現、發生敗血癥時相關實驗室指標、轉歸。根據血培養結果，分為G-菌、G+菌及真菌敗血癥組，并對相關檢測指標進行比較分析。

2 結果

2.1 一般資料 共納入 155例血培養陽性早產兒敗血癥，男性89例，女性66例；順產92例，剖宮產63例；胎齡24+5～36+6周，平均(28.2±5.3)周；出生體重670～3 400 g，平均(1 010±936)g；起病日齡0.5～106 d，中位數33(20.3,51.5)d。臨床特征中，反復呼吸暫停71例，循環異常75例，腹脹78例。

2.2 病原菌分布 155例血培養陽性敗血癥患兒病原菌分布見表1。G-菌76株，占49.03%，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、黏質沙雷菌為主；G+菌42株，占27.10%，以表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌為主；真菌敗血癥組37株，占23.87%，以近平滑假絲酵母菌、白假絲酵母菌為主。

2.3 早產兒臨床特征、實驗室指標比較

2.3.1 一般情況及臨床特征 G-菌組和真菌組早產兒胎齡、出生體重小于G+菌敗血癥組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。真菌敗血癥組早產兒起病日齡大于G-菌組、G+菌組，深靜脈置管比例高于G-菌組、G+菌組(P<0.05)。G-菌組、真菌組早產兒循環障礙、呼吸暫停發生率高于G+菌敗血癥組(P<0.05)。見表2。

2.3.2 三組早產兒實驗室指標比較 真菌組早產兒血小板計數低于G-菌、G+菌組，差異有統計學意義(均P<0.05)。G-菌組早產兒C反應蛋白(CRP)高于G+菌組和真菌組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 155例早產兒敗血癥病原菌分布

表2 三組早產兒一般情況的比較

*：與真菌組比較，P<0.05；#：與G+菌組比較，P<0.05

表3 三組早產兒實驗室指標的比較

*：與真菌組比較，P<0.05；#：與G-菌組比較，P<0.05

2.3.3 治療及預后 155例早產兒治愈好轉率94.84%，病死率5.16%。G-菌組早產兒病死率高于G+菌組、真菌組(P<0.05)。G+菌組、真菌組早產兒治愈好轉率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。真菌敗血癥組早產兒治療日數長于G-菌、G+菌組(P<0.05)，G-菌、G+菌組在治療時間上比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4三組早產兒預后的比較

Table4Comparison of prognosis of three groups of premature infants

組別例數治愈好轉[例(%)]死亡[例(%)]治療日數(d)G-菌組7770(90.91)7(9.09)16.0(11.6,20.1)*G+菌組4141(100.00)#0(0.00)#14.0(10.3,18.2)*真菌組3736(97.30)#1(2.70)#30.1(15.3,43.6)統計值11.3285.9829.36P0.0080.0380.013

#：與G-菌組比較，P<0.05，*：與真菌組比較，P<0.05

2.3.4 多重耐藥菌檢出情況 G-菌中產超廣譜β-內酰胺酶菌株共13株，占17.11%，其中肺炎克雷伯菌11株，產氣腸桿菌2株，對哌拉西林、頭孢類抗生素耐藥率100%，對亞胺培南、美羅培南耐藥率較低，其中有3株肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、所有頭孢類耐藥，僅對阿米卡星敏感。G+菌中，共檢出3株耐藥菌，其中2株為金黃色葡萄球菌，1株為人葡萄球菌，均對青霉素、頭孢類耐藥，對萬古霉素敏感。真菌敗血癥未發現有耐藥情況，對兩性霉素B、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感。

3 討論

敗血癥是早產兒重癥感染的主要疾病之一，發病率及病死率較高。但由于早產兒敗血癥早期缺乏特異性癥狀[4]，病情進展快，且易產生耐藥，病死率較高[5]。早產兒免疫功能低下、器官發育不成熟，一旦發生敗血癥，易致嚴重感染敗血癥。本研究中，醫院感染敗血癥主要發生在小早產兒中，特別是胎齡小、體重低的早產兒，由于生后住院時間長，長期使用呼吸機、使用抗菌藥物、靜脈營養、侵襲性操作較多等，發生敗血癥的風險大[6-7]。本研究中實驗室確診敗血癥155例，發病率9.76%。文獻[8]報道，出生體重501～1 500 g的早產兒在新生兒重癥監護病房(NICU)內敗血癥發病率高達16%，病死率為15%～50%。因此，早期診斷、精準治療對提高存活率，改善遠期預后至關重要。但目前臨床上尚缺乏早期、快速、有效的生物學預警指標。由于不同病原體敗血癥臨床特點的差異，本研究對NICU內G-菌、G+球菌、真菌導致的敗血癥高危因素、臨床特征、實驗室特征、預后等進行比較，研究不同病原菌敗血癥的差異，為臨床診斷及治療提供依據。

近年來，國外報道B族溶血鏈球菌引起的早發性敗血癥逐漸減少，凝固酶陰性葡萄球菌引起的晚發性敗血癥比例逐漸增高[9]。因抗菌藥物廣泛應用，自二十世紀以來，新生兒敗血癥病原菌譜發生了巨大變化[10]。從本組資料看，仍以G-桿菌為主[11-12]，占49.03%，G+球菌排第二位，真菌排第三位。本研究中早產兒真菌敗血癥約占早產兒敗血癥的23.87%，且早產兒胎齡及體重較低。隨著醫療技術的進步，越來越多的小胎齡早產兒得以救治成功，以后更需重視真菌感染的預防。G-桿菌組前3位致病菌為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、黏質沙雷菌，其中肺炎克雷伯菌是最主要的早產兒敗血癥病原菌，與其他報道[13]一致。G+球菌敗血癥中仍以表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌為主。真菌感染中近平滑假絲酵母菌排在首位，與近些年來NICU深靜脈置管率的增加有關[14];排在第二位的為白假絲酵母菌[15],具體發病機制有待進一步研究證實。

早產兒敗血癥診斷金標準為微生物培養，但培養時間長，容易延誤治療。近年來，降鈣素原、白細胞介素、免疫學、基因診斷學及流式細胞技術有所發展，但仍無一種特異性、敏感性均高的診斷方法[16]。血常規、CRP作為簡捷、廉價的檢驗指標仍應用于臨床。本研究中，三類病原菌敗血癥在血常規、CRP方面存在差異。真菌組早產兒血小板水平低于G-桿菌組、G+球菌組，真菌感染對血小板影響較大[17]。真菌破壞,消耗血小板，使得血小板大量降低,早期分析血小板有助于指導早期經驗治療。G-桿菌組早產兒CRP升高,高于其他組，CRP可用作判斷G-桿菌感染的參考指標。真菌組早產兒治療時間長，病程長，胎齡和體重低。

本研究中，G-桿菌敏感性較高的抗菌藥物有碳青霉烯類、阿米卡星及哌拉西林。因氨基糖苷類抗生素有腎毒性、耳毒性，臨床上應用較少。G-桿菌對碳青霉烯類抗生素敏感性高，但因其為超廣譜抗生素，容易引起多重耐藥、菌群失調，所以應盡量控制使用。哌拉西林抗菌活性高，抗菌譜廣，可有效控制大多數G-桿菌敗血癥。本研究中, G-桿菌敗血癥以肺炎克雷伯菌為主，耐藥機制復雜，近年來,有肺炎克雷伯菌敗血癥在NICU導致醫院感染的暴發。

敗血癥臨床表現多種多樣，不同病原體敗血癥表現有不同。G+球菌組、G-桿菌組早產兒起病時間早，真菌組早產兒起病較晚。G-桿菌組及真菌組早產兒反復呼吸暫停及循環障礙發生率高于G+球菌組。預后方面，G-桿菌組早產兒病死率高于G+球菌組及真菌組，病死率高達9.09%，相比于其他兩組，G-桿菌組早產兒臨床表現更嚴重，預后較差。

早產兒敗血癥是圍生期死亡和致殘的重要原因，早期發現和診斷具有重要意義。了解上述病原菌敗血癥特征，以便更好地用于臨床早期診斷及精準治療。由于病例不多，本研究所得結果僅為進一步研究提供線索，具體結果仍有待于進一步多中心大樣本的研究。