新型冠狀病毒肺炎臨床研究的倫理審查對策*

周吉銀

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

2020年2月11日世界衛生組織正式命名新冠病毒所致疾病為Coronavirus Disease 2019(COVID-19)，中華醫學會將其中文名確定為2019冠狀病毒病，也常稱新型冠狀病毒肺炎。截至2020年3月2日，PubMed可檢索到包括《柳葉刀》《新英格蘭醫學雜志》《自然》等期刊的有關新型冠狀病毒肺炎的500多篇論文[1-3]，在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov共檢索到360多項新型冠狀病毒肺炎的相關臨床研究。這些臨床研究涉及的藥物或療法，有在研新藥瑞德西韋、抗瘧老藥氯喹、中成藥雙黃連口服液和太極拳，甚至糞菌移植。

新型冠狀病毒肺炎嚴重威脅感染患者健康，為降低感染率和提高感染患者治愈率，尋找有效藥物或治療方法，臨床研究已成為應對新型冠狀病毒肺炎必不可少的組成部分。通常為防控傳染病疫情，應采用最有效的臨床治療、嚴格防控感染、追蹤和隨訪密切接觸者等措施[4]。但傳染病暴發時常無有效藥物或療法。埃博拉病毒和寨卡病毒疫情警示，在傳染病暴發時開展臨床研究極為重要，特別是涉及新型病毒且無對應療法時，臨床研究有助于快速掌握知識，助推疫情應急工作[5-6]。但臨床研究不應影響新型冠狀病毒肺炎患者的救治。在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發情況下開展臨床研究面臨重大的挑戰，包括需快速獲取疾病知識，維護公眾信任，以及克服開展臨床研究的實際障礙。這些挑戰需要謹慎地權衡，以確保臨床研究的科學有效性，更要在研究中堅持倫理原則，保護受試者權益。

1 倫理挑戰

傳染病暴發時，要承受相當大的壓力開展臨床研究。尤其是死亡率高且治療選擇有限的疾病，如2014年埃博拉疫情和2016年塞卡病毒疫情。研究者和申辦者必須具備應對這些壓力的能力，還要有足夠的運營和安全支持，才能在極具挑戰的環境中有效開展臨床研究。傳染病暴發對堅持倫理原則地開展臨床研究提出了諸多挑戰。例如，潛在受試者常遭受嚴重的身體或心理創傷，這可能使他們難以保護自身權益。有限的醫療條件可能無法滿足首選的研究設計和數據收集。此外，在傳染病暴發下，盡快提供從研究中研發的干預措施或產品往往更具挑戰性。如果由于倫理委員會未充分審查導致不安全的藥物上市，公眾對醫學的信心將大打折扣。盡管面臨這些挑戰，研究者和申辦者仍需堅持倫理原則，即使這些倫理原則的標準操作規程可能需要修改。事實上，傳染病暴發時可能需要修改標準操作規程，以便以最有利的方式維護倫理原則。例如，盡管倫理監督對所有臨床研究都至關重要，但在傳染病暴發中倫理委員會的加速審查可能是必要的，以確保有價值的臨床研究能夠盡快啟動，同時不違背倫理原則。我國新型冠狀病毒肺炎臨床研究存在的倫理挑戰概述如下：

1.1 倫理審查方式

倫理審查首先面臨的挑戰是，常規審查程序并不適用于傳染病暴發的緊急情況。對于緊急情況下的臨床研究，延遲僅數周甚至數日，可能使一個臨床研究因無法招募到足夠受試者而失敗。研究者要爭分奪秒，因為如果疫情被及時控制，臨床研究將面臨無受試者可招募的尷尬局面。倫理委員會應審查各種可能替代研究設計的優缺點。尤其是當研究設計存在爭議時，以確保適當評估和審查研究設計的優缺點，使研究方案符合公認的科學標準和倫理標準。

新型冠狀病毒肺炎疫情嚴重省市的定點救治醫院的倫理委員會，需要審查的臨床研究項目多且復雜，可謂時間緊任務重。新型冠狀病毒肺炎疫情下，既要保護好倫理委員會委員和工作人員，也要保障倫理審查的質量。新型冠狀病毒肺炎臨床研究是否可采用快速審查方式，必須依據倫理準則制定的標準操作規程執行。如果不遵守公認的倫理審查程序，也可能導致公眾普遍喪失對臨床研究的信任。因此，為防止大量聚集人群相互傳染，常規會議審查并非最佳方式，且需加快倫理審查的速度。

1.2 臨床研究與治療的沖突

新型冠狀病毒肺炎臨床研究屬于最困難的臨床研究類別。新型冠狀病毒肺炎患者眾多，部分患者面臨死亡威脅，此時醫療救治的人力物力資源極度缺乏，患者常得不到及時有效救治。在新型冠狀病毒肺炎疫情下，主要研究者要確保臨床研究所需的基礎設施，培訓研究者，還要面臨是否有足夠病例來取得有價值結果的挑戰。研究團隊更要平衡好患者治療的緊迫需求與臨床研究的需要，要確保研究團隊中有成員專門負責受試者知情同意、臨床觀察、指標檢測、數據收集、統計分析等臨床研究任務，切實減輕研究者治療其他患者的負擔。

1.3 利益沖突的管理

在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發下，首要的義務是及時有效救治感染患者，也有義務開展相關臨床研究，這兩項義務可能會發生沖突。因為新型冠狀病毒肺炎患者救治和相關臨床研究往往依賴于相同的醫療設施和醫護人員，因此，需要確定兩者之間的優先次序。如果醫護人員成為研究者，可能產生受試者與研究者的依賴關系。研究者、申辦者和倫理委員會必須意識到這些利益沖突，并確保該臨床研究不會對新型冠狀病毒肺炎患者有效救治造成不適當的影響。

1.4 試驗性治療的合法性

《中華人民共和國藥品管理法》第二十三條“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。”第七十條“醫療機構購進藥品，應當建立并執行進貨檢查驗收制度，驗明藥品合格證明和其他標識；不符合規定要求的，不得購進和使用。”可見，當前我國醫院臨床合法用藥有三類情況：①國家藥品監督管理局已經批準上市的西藥和中成藥；②中醫針對個人而非群體辨證施治的中藥材處方(需煎煮后服用，俗稱“湯藥”)；③批準進入臨床試驗的新藥。顯然，尚處于臨床試驗前的新藥和未經國家藥品監督管理局注冊批準進入臨床試驗的增加新適應證的老藥，其臨床使用并不符合我國當前法規。

1.5 試驗性治療的倫理辯護

當面臨嚴重危及生命的新型冠狀病毒肺炎時，許多患者愿意在臨床試驗或在臨床試驗之外使用高風險的、未經證實有效性的藥物。《中華人民共和國執業醫師法》第二十六條“醫師應當如實向患者或者其家屬介紹病情，但應注意避免對患者產生不利后果。醫師進行實驗性臨床醫療，應當經醫院批準并征得患者本人或者其家屬同意。”至關重要的是，研究者必須切實評估試驗干預對患者的潛在受益和風險，并將這些風險清楚地告知潛在受試者和處于危險中的患者。此外，緊急使用可能會影響受試者的招募，從而破壞臨床研究的結論。因此，必須避免在臨床研究之外出于同情心的廣泛的緊急使用而未適當收集患者治療結果的數據。

尚處于臨床試驗前的藥物，可能已在細胞/動物中顯示出一定的安全性和有效性，并有初步數據支持，但其安全性和有效性本身還缺臨床試驗的證實。在特殊情況下為個別患者使用臨床試驗前的藥物，目標是挽救患者生命，在倫理上可能可以得到辯護。其前提條件是新型冠狀病毒肺炎不存在有效的治療藥物和方法，也無法立即開始藥物的臨床試驗；有能夠勝任的科學專家委員會評估其臨床試驗的科學有效性并提供建議；有足夠措施保證將可能的風險降至最低；經倫理委員會審查批準，并獲得患者知情同意。

2 倫理審查要點

科學價值和社會價值是開展臨床研究的根本理由。任何情況下，醫學知識增長的重要性和未來患者的健康受益，都不能超越當前受試者的安全和健康福祉。應確保臨床研究是針對新型冠狀病毒肺炎患者和受影響地區的健康需求或優先事項。即使是新型冠狀病毒肺炎十萬火急的臨床研究，也要以受試者為中心。根據國際和我國相關倫理準則，開展臨床研究前必須經倫理委員會審查其科學性和倫理性，以保證研究設計為受試者提供最大限度的保護措施，盡可能保障臨床研究的質量。研究者需在醫學研究登記備案信息系統上傳倫理審查及臨床研究有關信息，有利于臨床研究的公開透明，增進公眾的信任[7]。

倫理委員會的使命是保護受試者。倫理委員會需要評估研究者的資格和經驗，研究方案的科學性和倫理性，更應關注受試者的保護，主要包括受試者可能遭受的風險與預期受益比是否合理；在獲取知情同意過程中，向受試者或其監護人提供的有關信息資料是否完整、通俗易懂，獲得知情同意的方法是否適當；是否明確告知受試者應享有的權利；對受試者在研究中可能承受的風險是否采取最小化的措施等。所有倫理原則都必須得到維護，審查新型冠狀病毒肺炎臨床研究時，需特別關注以下倫理審查要點：

2.1 研究設計

研究者應仔細地準備倫理審查申請材料，確保材料的完整性和一致性。研究設計必須在新型冠狀病毒肺炎疫情下是可行的，并確保研究的科學有效性是適合的。沒有科學的有效性，研究將缺乏社會價值。在臨床研究中，隨機對照研究設計通常被認為是采集可靠數據的“金標準”。研究者、申辦者、倫理委員會和其他人員也應探索替代的研究設計，以提高研究效率并獲得有前景的干預措施，同時保持科學的有效性。在使用這些設計之前，必須仔細評估替代研究設計的方法和倫理優點。例如，當在流行病期間開展試驗性治療時，適當的研究設計將取決于試驗藥物的前景，關鍵背景因素(例如死亡率和感染率)的變化，以及結果的測量等。研究者和申辦者必須基于這些因素仔細評估不同設計(例如觀察性研究或安慰劑對照)的相對優點。研究者應評估并尋求最大限度地減少受試者的風險。

抗擊埃博拉疫情的臨床研究中引入了適應性設計(Adaptive design)[8]、階梯設計(Stepped wedge design)[9]等新的研究設計，這些研究設計不同于經典的隨機對照研究，對研究者的資質，研究過程的數據安全監察、質量控制以及倫理委員會的倫理審查都提出了更高的要求。無國界醫生組織倫理委員會(Médecins Sans Frontières Institutional Review Board, MSF IRB)在2014年3月至2015年8月間，共審查27項埃博拉研究方案，提交到審查的平均用時為12.4天。其中11項又接受所在國家倫理委員會的再次倫理審查，另有7項接受了所在國家層面或當地多個倫理委員會的再審查。其核心倫理審查問題包括重復審查、血液樣本的采集、存儲和未來的使用、排除孕婦群體等[10]。

2.2 樣本量估算

鑒于不同省市新型冠狀病毒肺炎疫情差異，感染患者數量的急劇變化將直接決定能否招募臨床研究所需樣本量的受試者。倫理審查中不可忽視臨床研究樣本量的估算，樣本量的大小和研究成本之間存在不可調和的矛盾[11]，直接關系到研究結論的可靠性、可重復性及研究效率的高低。準確估算樣本量大小，既有利于評估是否有足夠的研究樣本驗證研究目的，也避免了使過多的受試者在非必要的情況下暴露于研究風險，從而使新型冠狀病毒肺炎的干預性研究設計更符合科學性和倫理性，切實保護受試者權益。各省市應根據疫情發展趨勢，確保擬開展的臨床研究可招募足夠數量的受試者。更要避免不必要的重復臨床研究或不同醫療機構之間的競爭[12]。

2.3 風險和受益評估

特別是由高度傳染性或嚴重傳染性的疾病(例如流感、埃博拉病毒、塞卡病毒)引起時，開發有效的治療藥物和疫苗的壓力很大。不能因為情況緊急而將受試者暴露于研究所致的潛在風險，或為了未來患者的利益而使當前受試者承擔不應有的風險，因為這是不公正的。即使在一般情況下，許多有前景的試驗藥物可能并不安全有效，干預措施必須在臨床研究中進行系統評估。因此，審查新型冠狀病毒肺炎臨床研究時，倫理委員會應充分評估試驗干預措施的風險和潛在的個人利益，特別是當藥物處于開發的早期階段。

2.4 弱勢群體

在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發的緊急情況進行臨床研究時，弱勢群體受試者的風險大為增加。倫理委員會需特別關注弱勢群體，既要關注弱勢群體受試者公平地參與臨床研究，也要關注參與臨床研究的弱勢群體受試者的風險控制和利益保障。要仔細審查孕婦、兒童等弱勢群體的納入和排除標準及理由。研究者應確保研究方案包括減輕不良事件的預案。經費預算應包括減輕風險措施所需的適當資源。

2.5 公平招募受試者

在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發情況下，試驗性干預措施可能是有限的，因此公平選擇受試者是至關重要的。特別是在極端緊急情況下，富裕的和有優越社會關系的患者不能再享有特權。應公平選擇受試者，納入/排除特定群體(如醫務人員)應有充分的理由。此外，排除弱勢群體受試者必須是合理的。在研究中按輕重緩急招募某些人群是可以接受的。例如，一線工作人員在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發時經常置他們自己于風險中，如果試驗干預措施有效，這些工作人員將能夠幫助更多患者。因此，互惠原則和幫助最大數量的人可以證明他們的優先次序是正當的。研究者、申辦者和倫理委員會還需要確保受試者的風險和受益得到公平分配。

2.6 知情同意

新型冠狀病毒肺炎患者處于無有效治療藥物和方法的危急處境，獲得知情同意參與臨床研究是必須條件，除非符合豁免知情同意的條件，特別要強調告知臨床研究與治療之間的差異。當臨床研究的干預措施處于研發早期階段時，解釋這種差異特別重要。潛在受試者處于生命危急處境的事實并不妨礙他們作出自愿的決定。知情同意程序的設計必須能敏感地體現對受試者處境的理解。沒有能力給予知情同意的成年人也應被納入新型冠狀病毒肺炎的臨床研究，除非有充分的科學理由證明其應排除在外。由于沒有能力給予知情同意的成年人具有獨特的生理和健康需求，因此，他們值得研究者和倫理委員會的特別關注。同時，由于缺乏知情同意的能力，他們可能無法保護自身利益。因此，有必要在研究中對其權利和福利予以特殊保護。

2.7 數據共享

研究結果應得到傳播，數據應得到共享，并向受疫情影響地區提供任何有效的干預措施或產生的知識。高效地共享數據，不但能明顯提升傳染病暴發的應對效率，還可確保資源的合理配置和有效利用。鑒于傳染病暴發監測數據的價值，鼓勵共享包括傳染病暴發活動和臨床研究的監測數據[13]。不但要確保監測數據準確、可靠，還要確保監測數據(特別是可識別數據)的安全與保密，并將監測結果有效地傳達給受眾。分享和分析監測數據的豁免知情同意應符合條件，并為這些數據制定了適當的倫理監管措施。特殊情況下，若理由合理和倫理監管到位，傳染病暴發監測數據可用于研究/共享。其最基本的倫理要求是，某特定機構不可使用帶有個人可識別信息的監測數據對個人采取行動，也不可用于與傳染病暴發無關的目的[14]。

世界衛生組織2015年4月發布聲明要求向公眾公開臨床研究結果[15]，同年9月與會專家達成共識，確認確保衛生突發事件中的數據和結果及時、透明共享應當成為全球規范[16]。為更好應對2016年的寨卡病毒疫情，英國惠康基金會、中國科學院、美國國立衛生研究院等30多家機構發布聯合聲明，呼吁集中共享所有寨卡病毒疫情暴發期間的研究數據[17]。抗擊埃博拉病毒和寨卡病毒疫情也表明難以共享研究數據，源于對共享數據的研究者激勵不足，缺乏促進數據有效共享的數據庫和信息共享平臺[6]。

3 對策

1950年以來，已在全球范圍內規范了相對完善的涉及人的生物醫學研究的倫理監管體系。我國已逐步通過不同層面促進了倫理委員會的能力建設[18]，也日益重視由研究者發起的臨床科研項目的倫理審查能力建設[19]。在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發的背景下，倫理委員會如何審查臨床研究正面臨上述諸多挑戰。根據2016年版國際醫學科學組織理事會《涉及人的健康相關研究國際倫理指南(CIOMS)》第20部分《災難和疾病暴發的研究》[20]和2016年世界衛生組織《傳染病暴發倫理問題管理指南》[12]，對我國未來重大傳染病臨床研究的倫理審查提出如下對策：

3.1 修訂法律法規

理想情況下，重大傳染病暴發的研究應提前進行規劃。衛生系統管理者和倫理委員會應制定程序，確保以適當、便利和靈活的機制和程序開展倫理審查和監督。即使在重大傳染病暴發的緊急情況下，未經倫理委員會審查批準，不得開展臨床研究。鑒于疫情的緊急狀況，建議倫理委員會打破常規，立即開展有效的倫理審查。

鑒于國內尚無專門針對傳染病暴發的倫理審查指南，應修訂法規，明確在傳染病暴發時倫理審查的特殊規定。《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等文件，應增加傳染病暴發時，會議審查模式可靈活地多樣化，在確保合規和審查質量的前提下，如遠程視頻會議審查。但必須保留相應的委員參會、討論、投票等證據，并將這些要求寫入倫理委員會的標準操作規程。鑒于突發傳染病常無有效治療藥物和方法，要特別強調納入和排除弱勢群體的標準和理由，確保公平地招募受試者等特殊問題。

3.2 國家層面預審

當前我國很多醫院倫理委員會的倫理審查通常很耗時，無法在重大傳染病暴發一開始時就準備和審查完整的研究方案。鑒于緊急情況下臨床研究中問題的復雜性，國家應研究并建立一種應對重大傳染病暴發緊急情況的倫理審查制度，建立適當的預審程序和指南。這不僅能確保加急審查臨床研究，也有助于參與臨床研究醫院的倫理委員會有可遵循的一致性倫理準則。

應制定程序以便在危機情況下的倫理審查更加容易，速度更快。例如，國家層面倫理委員會可能會對研究方案進行初步的快速審查，并在研究引起重大的倫理問題時繼續監督，包括修正研究方案。在傳染病暴發情況下的研究應該事先計劃好，包括提交部分研究方案以進行倫理預審，以及起草安排研究團隊之間的數據和樣本共享。事先審查的通用研究方案不能代替對重大傳染病暴發中特定研究方案的倫理審查，并應在開展臨床研究的醫院進行倫理審查。

3.3 單中心倫理審查模式

美國的倫理審查實踐表明，指定一家能勝任的倫理委員會替代多中心臨床研究的重復倫理審查是最有效的方式，即單中心倫理審查。目前，我國多中心倫理審查應采取有條件的“認可”組長單位審查決定的模式，逐步過渡到單中心倫理審查的模式，選擇適合的主審倫理委員會。區域倫理委員會也可在多中心倫理審查模式中作為主審倫理委員會，有助于完善我國倫理審查機制和提高倫理審查效率。

3.4 遠程視頻會議審查模式

為防控重大傳染病疫情，減少人員出行和聚集，滿足臨床研究倫理審查的需求，迫切需要遠程視頻會議審查模式開展倫理審查。《采用遠程會議模式實施倫理審查的操作指引》從遠程會議的適用范圍、原則、會議發起、實施過程、意見傳達、會議材料歸檔等方面加以介紹，全部操作均須符合相關國際和我國倫理準則[21]。雖遠程視頻會議審查模式尚未完全成熟，也切實解決了我國某些醫院在新型冠狀病毒肺炎疫情期間的主要會議審查工作。隨著技術的不斷成熟，遠程視頻會議審查可能成為倫理會議審查的有效補充模式。

4 小結

與抗擊埃博拉病毒和寨卡病毒疫情的結果一致，開展新型冠狀病毒肺炎的臨床研究意義重大。相關臨床研究都應針對感染患者的健康需求或優先事項。在新型冠狀病毒肺炎疫情暴發時開展臨床研究，研究者不僅要應對混亂且不斷變化的環境，甚至要面對充滿恐慌和缺乏信任的患者。臨床研究甚至可能從傳染病暴發救治中分流醫護人員和資源，這給倫理委員會審查新型冠狀病毒肺炎的臨床研究帶來巨大挑戰。除重點關注替代研究設計、風險和受益評估、弱勢群體、公平招募受試者、知情同意和數據共享等審查要點外，為給未來突發重大傳染病暴發時的倫理委員會審查臨床研究的能力建設提供參考，應修改相關法律法規，先由國家層面倫理委員會預審研究方案，借助單中心倫理審查和遠程視頻會議審查模式，將有助于倫理審查更容易、更快速，為高質量的倫理審查提供保障。