曲安奈德聯合氟尿嘧啶透皮給藥治療顏面部早期瘢痕療效探討

王丹丹 蔡衛超 胡大利 蔡瀟潔 仇靈江 林威鋼 李晶晶 曹衛紅

[關鍵詞]離子束;醋酸曲安耐德;氟尿嘧啶;透皮給藥;顏面部;瘢痕

隨著人們對美的追求越來越高，顏面部術后患者對瘢痕越來越重視，以往單純的涂抹硅酮類藥物等瘢痕治療方法，已經難以達到患者對瘢痕恢復時間及效果的需求。研究證實透皮給藥技術可提高皮膚的通透性，有效促進各類藥物的滲透[1-2]。有基礎研究證明[3-4]，通過透皮給藥技術可使瘢痕皮膚表面對曲安奈德及氟尿嘧啶吸收增加，為此，本研究以筆者醫院收治的80例顏面部色素痣切除患者為研究對象，以評估醋酸曲安奈德聯合氟尿嘧啶透皮給藥治療早期顏面部色素痣切除術后瘢痕的安全性和有效性，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選擇筆者醫院2017年1月-2018年12月收治的80例顏面部色素痣切除術后患者為研究對象，其中男32例，女48例;年齡18～30歲，平均年齡24.2歲;色素痣直徑大小0.3～1.5cm，平均（0.70±0.33）cm，瘢痕長度1～2.5cm，平均瘢痕長度（1.83±0.74）cm;瘢痕部位：額部17例，下頜部14例，雙側面頰部31例，雙側顳部18例，將患者隨機分為硅酮藥物涂抹治療組（A組）及藥物透皮給藥治療組（B組），其中A組患者僅外用硅酮凝膠治療，B組給予藥物透皮給藥治療以及輔助外用硅酮凝膠治療。

1.2 納入和排除標準：納入標準：①患者均為顏面部色素痣切除術后;②手術方式：梭形切除，皮下游離后拉攏縫合;③愈合程度：術中傷口均無明顯張力;④術后5d拆線，良好愈合;⑤拆線后2d開始瘢痕治療。排除標準：①治療區域感染者;②孕婦及哺乳期女性;③硅酮藥物過敏者;④精神病史患者等。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：A組患者拆線后2d開始接受閃耀離子束透皮給藥治療（醋酸曲安奈德聯合氟尿嘧啶），治療1周后改外用涂抹硅酮類藥物;B組患者拆線后2d開始接受外用涂抹硅酮類藥物治療。

1.3.2 醋酸曲安耐德聯合氟尿嘧啶閃耀離子束透皮給藥：①透皮藥物設備：采用以色列飛頓激光公司閃耀離子束治療設備，選用IMPACT模式，參數設定：治療頻率60Hz，占空比40%;②藥物配比：曲安奈德（浙江仙居制藥，20mg/2ml）與氟尿嘧啶（上海旭東，250mg/10ml）體積比為4：1;③方法：使用75%酒精消毒3遍后，均勻涂抹曲安奈德與氟尿嘧啶混合藥液于瘢痕表面。通過機器接觸患者瘢痕組織表面，進行藥物導入治療，待藥物部分吸收后再次涂抹藥液，每次導入治療持續時間約20min，連續7d持續每天給藥1次。

1.3.3 外用涂抹硅酮藥物：①藥物選用：硅凝膠（Aim MedicalInc 美國）;②方法：使用酒精棉簽對瘢痕進行清潔消毒后，取適量凝膠涂抹于瘢痕組織表面，控制厚度約為0.5mm，均勻涂抹。硅酮藥物持續保留于瘢痕組織表面，每日2次。1.4 觀察指標：①對每位患者進行溫哥華瘢痕量表測評，具體測評及說明見表1。

說明：0級所評定項目均需與身體其他部位的皮膚對比進行。并且要求必須采用專用玻片按壓瘢痕2s后觀察。最高分18分，最低分0分，分數越高說明瘢痕情況越嚴重，反之，則影響程度越小;②本研究紅外熱成像儀（韓國麥遜）分析說明：測試環境溫度控制在22℃～26℃，濕度約30%～70%，無陽光直射，空氣強流通等干擾較大因素;患者保持安靜狀態15min后，距離拍攝儀器80cm左右進行信息采集;瘢痕組織的最高溫度與周圍健康組織的溫度差越高，說明瘢痕血供越豐富，瘢痕組織分子活動越顯著，反之，瘢痕恢復情況較好[6-7]。統計并分析充血現象消失的平均所需時間;③典型病例照片對比說明：所有圖片的采集及運用均經過患者同意;照片采集環境光線一致，拍攝角度與距離基本一致;以下照片一定程度上可以反映組內平均水平。

1.5 統計學分析：GraphPad Prism軟件進行數據統計分析及繪圖;數據均以均數±標準差（x?±s）表示，采用重復測量的方差分析，組間比較采用兩兩比較的t 檢驗;P <0.05有統計學差異;圖片采集由單反拍攝，圖片分析由Image J軟件及Photo shop軟件完成，瘢痕組織溫度的測量由紅外成像儀拍攝并進行統計學分析。

2 結果

2.1 安全性分析：本研究80例患者，硅酮藥物涂抹及透皮給藥均未見明顯不適。治療時可能伴有能忍受的瘙癢感，均無疼痛感。治療后未見皮疹、過敏反應等不良后果。

2.2 療效分析

2.2.1 溫哥華瘢痕評分：80例患者拆線后瘢痕情況大致相同，溫哥華瘢痕量表評分無統計學差異。拆線后1周，兩組患者的瘢痕組織均出現了一定程度的增生，其增生程度無統計學差異（P=0.77）。拆線后2周，接受藥物導入組患者的瘢痕恢復情況明顯優于僅使用硅酮藥物組（P=0.0077，折線圖中紅線下滑明顯）。雖然隨著時間的延長，瘢痕恢復效率的差異性逐漸減緩（折線圖下滑趨勢減緩），但是3個月內，藥物導入組的患者瘢痕恢復情況持續優于僅使用藥物涂抹組。見表2、圖1。

2.2.2 紅外熱成像儀組間差異：將瘢痕組織的最高溫度與周圍正常皮膚的溫度的差值（Temperature difference，TD）作為評價指標。拆線后2周，接受藥物導入組患者的TD值明顯低于僅使用硅酮藥物組（P=0.002）。拆線后2周至拆線后1個月，80例患者的TD值均出現一定的下降。但是，拆線后1個月，接受藥物導入組患者的TD值仍明顯低于僅使用硅酮藥物組（P=0.046），見圖2。典型病例治療前后見圖3。

3 討論

瘢痕是各種致傷因子引起的組織嚴重損傷愈合后的病理性變化[8]，是機體組織較重損傷修復的必然結果，是損傷愈合的產物和象征，每個人均可發生。瘢痕的發病機制復雜，目前還不十分清楚。隨著人們生活水平的提高，患者對面部外傷以及面部手術后的瘢痕越來越重視，大部分患者在接受常規涂抹硅酮類藥物治療后，對面部瘢痕恢復不甚滿意，甚至有患者出現了不同程度的瘢痕增生。

針對增生性瘢痕的臨床治療，有系統的激光以及藥物注射療法，但是患者都要經歷不同程度的疼痛過程，而且治療周期長和費用相對較高，穩定后的瘢痕有時仍不美觀，需長期反復治療。因此，如何有效、無痛地預防瘢痕增生以及早期瘢痕治療顯得尤為重要。

閃耀離子束透皮給藥技術是一種新的臨床治療手段。閃耀離子束透皮給藥技術作用原理：①高低頻聲壓交替，產生推拉機械效應，通過皮膚微通道達到真皮深層（2～6mm）;②超聲波的增透效應軟化脂質雙分子層，增強滲透，提高代謝，促進血液循環。高低頻超聲導入由于其空化作用、熱效應、聲流作用和機械效應，可能提高皮膚的通透性，可有效促進各類藥物的滲透[9-14]。硅酮類藥物通過調控機體微環境，保水作用以及抑制膠原細胞增殖，從而抑制瘢痕組織增生[15]。在臨床治療中，硅酮類藥物廣泛運用于治療早期瘢痕，增生性瘢痕和攣縮性瘢痕等。曲安奈德是人工合成的治療瘢痕最常用且有效的長效腎上腺糖皮質激素，具有收縮血管、抗炎及免疫抑制作用。其抑制增生性瘢痕的機理：它與成纖維細胞胞漿內特異性受體（Glycocorticosteroid receptor，GR）結合，減少膠原合成和使膠原酶如α2-巨球蛋白和α1抗胰蛋白水平降低，引起瘢痕內膠原纖維溶解，抑制成纖維細胞的增生，減少膠原合成，同時增加膠原酶活性，在創傷愈合后早期應用預防增生性瘢痕的效果比增生性瘢痕形成后進行治療反應性要好，臨床點狀注射低濃度曲安奈德對防止傷后早期增生性瘢痕有明顯的治療效果，值得推廣[16-18]。氟尿嘧啶[19]作為一種可合成的抗代謝藥物，用于治療瘢痕機制包括使DNA合成受阻;抑制mRNA、rRNA 生化活動導致錯誤堿基配對;抑制細胞增殖，增加成纖維細胞凋亡，減少I型膠原，增加MMP-2的產生，直接降解膠原總量等。大量運用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的臨床治療中。目前，臨床上多應用曲安奈德透皮給藥技術或氟尿嘧啶透皮給藥技術治療瘢痕[20-23]，但是將氟尿嘧啶及曲安奈德經透皮給藥技術運用于早期瘢痕治療以及預防瘢痕增生，國內外暫未有報道。

本次研究結果表明，通過閃耀離子束透皮給藥技術聯合醋酸曲安耐德及氟尿嘧啶治療早期瘢痕，對術后患者瘢痕的恢復有明顯療效。本次研究表明，80例面部色素痣切除患者中，使用透皮給藥治療的所有患者3個月復診時均無瘢痕增生;僅使用硅酮藥物涂抹組，12例患者3個月后復診，仍見明顯瘢痕組織增生，溫哥華瘢痕評分達5～6分（見表2）。術后2周，發現與僅使用藥物涂抹組比較，透皮給藥組患者的瘢痕組織色澤暗淡，質地較軟，多數患者無明顯瘙癢及疼痛，瘢痕組織溫度相比較低，厚度較薄。雖然隨著時間的推移，兩組間瘢痕恢復效率的差異性逐漸減緩，但是3個月內，使用透皮給藥的患者瘢痕恢復情況持續優于僅使用藥物涂抹組。透皮給藥技術也明顯減少了瘢痕組織的局部血供瘢痕組織充血現象消失所需的時間減少，最終縮短了瘢痕恢復進程并提高了患者的預后，同時治療過程中無痛，具有良好的舒適性及依從性。

綜上所述，閃耀離子束透皮給藥技術聯合醋酸曲安耐德及氟尿嘧啶在預防瘢痕增生及早期瘢痕治療中，安全性佳，療效顯著，值得在臨床瘢痕治療中推廣應用。在今后預防瘢痕增生以及早期瘢痕的臨床治療中，藥物的適宜濃度以及藥物使用時間仍需進一步完善，透皮給藥的遠期效果仍待進一步探索。針對增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，透皮給藥技術的治療廣度仍需要進一步研究及探討。