幾種感染指標在兒童細菌性膿毒癥的診斷價值

陸文峰，張 潔，何 兵，萬俊華

(武漢大學人民醫院兒科，湖北武漢 430060)

由于免疫功能不完善、抗菌藥物濫用等因素，細菌感染無疑已經成為兒童健康的重要威脅，如延誤診治可出現膿毒癥甚至膿毒癥休克、多臟器功能障礙等，更加導致了細菌感染的高發病率、高致死率；據統計兒童重癥監護病房中膿毒癥發病率可高達23.0%，而每年全球因嚴重感染死亡的兒童和新生兒數可高達600萬[1]，因此對兒童細菌性膿毒癥早期識別和目標導向治療至關重要。隨著醫學不斷發展，炎癥指標中白細胞計數(WBC)、中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLCR)、C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等具有檢測迅速、準確性高的優點，均可作為細菌感染的早期診斷指標，為臨床兒童細菌性膿毒癥提供了重要診斷工具[2-3]。細菌性膿毒癥診斷目前世界范圍內廣泛采用的仍是以全身炎性反應綜合征(SIRS)為基礎的診斷標準，隨著醫學進步新的診斷標準已出現，也為臨床工作帶來一些突破。為此，本研究擬分析上述指標在早期診斷兒童細菌性膿毒癥中的應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年7月至2018年6月本院兒科53例診斷為細菌性膿毒癥的住院患者作為研究組，血培養均陽性，分別根據血培養結果選入革蘭陽性球菌感染組和革蘭陰性桿菌感染組。同時采用簡單隨機抽樣法選取同時期50例體檢健康兒童為對照組。103例研究組中，男50例(48.5%)，女53例(51.5%)，平均年齡3.18歲，其中研究組與對照組平均年齡、性別分布差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2儀器與試劑 采集所有患者使用抗菌藥物治療前的靜脈血進行檢驗。嚴格無菌操作下采血2 mL注入專用血培養瓶中行培養及藥物敏感試驗；血常規采用XE-2100全自動血液分析儀(日本Sysmex公司)檢測；CRP采用i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀(韓國Boditech MED公司)及配套試劑(免疫熒光法)檢測；PCT采用PCT-Q檢測卡(德國B.R.A.H.M.S公司)及配套試劑(酶聯免疫熒光法)測定；上述指標均嚴格按儀器和試劑盒說明書進行檢驗。

1.3方法 細菌性膿毒癥診斷標準需滿足條件，即細菌感染引起的SIRS。SIRS診斷參考1996年HAYDEN所提出的診斷標準：(1)體溫>38 ℃或<36 ℃；(2)心率大于各年齡組正常均值加2個標準差；(3)呼吸大于各年齡組正常均值加2個標準差或PaCO2<4.3 kPa(32 mm Hg)；(4)白細胞(WBC)總數>12.0×109/L或<4.0×109/L，或桿狀核細胞比率>10%；具備上述4項中2項及以上即可診斷[4]。記錄所有研究組血培養、血常規、CRP、PCT等結果，并對檢驗結果進行對比分析。

2 結 果

2.1病原菌分析 53例診斷為細菌性膿毒癥患者血培養均陽性；其中革蘭陽性球菌32例(60.4%)，平均年齡3.14歲，平均病程11.66 d；革蘭陰性桿菌21例(39.6%)，平均年齡3.25歲，平均病程14.86 d；年齡及病程間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組及對照組間各指標檢測結果的比較 革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組及對照組間WBC、NLCR、CRP、PCT水平差異均有統計學意義(均P<0.05)，其中革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組WBC、NLCR、CRP、PCT水平均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；革蘭陽性球菌感染組和革蘭陰性桿菌感染組間WBC、NLCR、CRP、PCT水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

表1 各指標檢測結果的比較

2.3各項指標診斷細菌性膿毒癥的ROC曲線的分析 ROC曲線分析顯示，CRP診斷兒童細菌性膿毒癥有較高的準確性，AUC為0.90(0.84～0.97)；聯合應用WBC與NLCR也有較高的準確性，AUC為0.91(0.84～0.97)；聯合應用WBC、NLCR、CRP與PCT 4種指標有更高的準確性，AUC為0.97(0.94～1.00)；而WBC、NLCR、PCT有一定的準確性，AUC分別為0.85(0.77～0.93)、0.89(0.82～0.96)、0.88(0.80～0.96)。見圖1。

圖1 各項指標診斷細菌性膿毒癥的ROC曲線分析

3 討 論

兒童由于免疫功能不完善、抵抗力低下容易受到細菌等致病原感染，且常常癥狀缺乏特異度、并發癥后遺癥多可能會為診斷治療帶來一定延誤和困難，不少數甚至很快發展成重癥病例。雖然隨著醫學飛速發展和抗菌藥物廣泛使用，細菌感染性疾病已逐年減少，但由于抗菌藥物濫用、環境變化等諸多因素，耐藥菌甚至“超級細菌”出現、重癥感染病例有增無減等成為不得不面對的重大棘手問題[5]。鑒于發病率及病死率仍相當高，同時也為了最大程度減免錯失最佳治療時機的風險，早期診斷兒童細菌感染尤其是細菌性膿毒癥就顯得頗為重要。

本次研究表明，兒童細菌感染常見病原依次為肺炎鏈球菌、黏質沙雷菌、人葡萄球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等，以革蘭陽性球菌為主(60.4%)，革蘭陰性桿菌也不少見(39.6%)；高發人群仍是嬰幼兒，這與此類兒童免疫功能極不完善、感染癥狀缺乏特異性等更加顯著相關。以革蘭陰性桿菌為例，病程可長達2周，無疑造成了對于兒童健康的巨大威脅以及家庭、社會的嚴重負擔。

細菌性膿毒癥診斷的金標準是血培養，但其檢驗周期一般在48 h以上，且有易受抗菌藥物影響、陽性率有限、假陽性率也不低等不足，容易造成誤診、漏診，如果僅依賴血培養結果對臨床救治是十分不利的，而找到靈敏度高、特異度強且能判斷嚴重程度的早期診斷指標更有意義[1]。分子生物學、免疫學等學科不斷發展為此帶來越來越多的可能，近年來許多高靈敏度、高特異度的檢測指標不斷應用于臨床，目前以血常規、CRP、PCT等最多見且意義顯著，為臨床兒童感染性疾病尤其是細菌性膿毒癥提供了重要診斷工具[2]。血常規是最經典的實驗室檢查，操作簡單、檢測迅速，其中WBC是較為敏感的炎癥指標，NLCR更是可作為急診評估細菌性膿毒癥病情的特異指標[3]。PCT 是甲狀腺C細胞產生的一種糖蛋白，正常狀態下血清中濃度極低，在嚴重細菌感染時甲狀腺外組織也會大量產生并釋放入血液循環中，血漿水平一般于感染后2 h開始升高，12～48 h達高峰[6]。另外，病毒感染、免疫損害等炎癥情況下PCT一般不升高，這與機體產生的干擾素相關，不過也有學者做出的研究表明PCT對于兒童細菌性膿毒癥早期診斷及評估嚴重程度仍不夠理想[1]。CRP是肝臟產生的急性時相反應蛋白，正常機體血清中含量很少，但在炎癥等應激狀態下其合成量于 6 h內會迅速增加，約48 h達峰值，可較好的反映炎性反應程度，是臨床中最早應用于感染診斷的生物標志物之一，而且由于其高敏感度，目前CRP已成為臨床上廣泛應用的細菌性膿毒癥早期輔助診斷指標，但其特異度較差，可能會給臨床判斷帶來一定的影響[7]。本研究分析表明革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組WBC、NLCR、CRP、PCT水平均顯著高于對照組，而革蘭陽性球菌感染組和革蘭陰性桿菌感染組間WBC、NLCR、CRP、PCT水平差異無統計學意義；因此，WBC、NLCR、CRP、PCT等4種感染診斷指標對于早期診斷兒童細菌性膿毒癥均有價值，但它們對于區分細菌種類無甚意義；另外，經ROC曲線分析及比較AUC、CRP及聯合應用WBC與NLCR診斷細菌性膿毒癥有較高的準確性，聯合應用WBC、NLCR、CRP與PCT 4種指標有更高的準確性，而WBC、NLCR、PCT也均有一定的準確性。臨床上WBC、NLCR、CRP、PCT等4項感染指標均相對廉價且檢驗結果易獲得，應用價值較高。

細菌性膿毒癥是因細菌入侵機體血液等部位導致感染從而引起宿主反應失調進而導致危及生命的器官功能障礙，其臨床病理過程涉及了機體炎癥、免疫、凝血、組織損傷等，臨床診斷和嚴重程度評估也因癥狀和體征高度變異和非特異度而表現的復雜化[8]。最新的膿毒癥3.0診標準為感染或可疑感染患者伴有SOFA評分≥2分，核心是機體對感染的反應失調和器官功能障礙，體現了細胞水平的病理生理及生化異常，對膿毒癥病理生理機制的描述似乎更接近體內真實的情況，目前已多有研究證實SOFA評分系統對膿毒癥患者病情評估的準確性較高[9-11]。往期研究表明基于SIRS的膿毒癥1.0標準缺乏特異度，僅以SIRS作為膿毒癥的診斷標準不夠全面，SIRS本身也很難全面客觀地反映感染導致的器官功能障礙及其嚴重程度的病理生理特點[12]；但依臨床經驗來看SIRS依舊是膿毒癥診斷的重要條件，而且其最大功效就在于高度敏感性，從客觀上提高了臨床醫生的重視程度以及膿毒癥的檢出率；對于醫療水平參差不齊的中國，早期篩查膿毒癥對于早期識別、早期診斷和早期治療尤顯重要；因此，膿毒癥3.0尚不完全適合兒童，而以SIRS為基礎的膿毒癥1.0目前也不該被摒棄[13]。

4 結 論

兒童細菌性膿毒癥早期診斷意義重大，及時干預可顯著降低病死率；在發病最初幾小時內就進行早期識別和目標導向治療是顯著改善結局、預后的關鍵[14]。感染指標WBC、NLCR、PCT、CRP 等診斷細菌性膿毒癥準確性較高，臨床應用廣泛；而對上述指標采取連續、動態和組合的檢測方法可提高準確性，更加有助于臨床中對兒童細菌性膿毒癥進行診斷、病情評估和預后判斷[15]。而如何進一步提高兒童細菌性膿毒癥診斷的敏感性、特異性以及膿毒癥3.0的應用推廣仍需要更多的臨床研究和實踐。