臨產妊娠期肝內膽汁淤積癥患者凝血功能分析

邱智楓,張杰良△,黃雪珍

(1.南方醫科大學附屬小欖醫院檢驗科,廣東中山 528415)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是繼病毒性肝炎之后,孕婦中第二常見的肝臟疾病[1],不同地區的發病率不同,南美洲的發病率最高,為9.20%～15.60%,歐洲0.10%～0.20%,中國的發病率約為1.22%[2-3]。ICP絕大部分表現為總膽汁酸(TBA)增高,其與圍產期不良結局、早產、胎兒窘迫和宮內胎兒猝死的風險增加有關,而孕婦的結局通常是良性的,但也有研究表明,ICP可能導致產后出血或血栓事件的發生率增加,在發展中國家,產科出血是導致孕產婦死亡的重要原因[4],目前對于ICP孕婦產前凝血功能改變的報道較少,本文將對臨床孕婦的凝血指標進行比較,主要檢測抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、活化部分的凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)及計算相應的凝血酶原時間百分比(PT%)和國際標準化比值(INR),探討臨產ICP患者的凝血功能情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年10月1日至2019年3月31日于本院分娩的66例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者納入病例組,其中,43例為輕度ICP,年齡18～40歲,平均(28.8±4.8)歲；23例為重度ICP；年齡23～42歲,平均(31.0±5.5)歲；并隨機選擇同期的44例正常待產孕婦作為對照組,年齡20～45歲,平均(30.3±5.5)歲。3組患者年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 參照2015年(最新)發布的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[5]符合以下即可診斷為ICP:孕婦空腹血清TBA水平升高≥ 10 μmol/L,伴或不伴皮膚瘙癢、黃疸等癥狀；血清TBA水平在正常范圍內,但有其他原因無法解釋的肝酶或總膽紅素水平升高,且產后瘙癢消失,肝功能恢復。 嚴重程度的判斷則主要根據TBA水平及臨床癥狀,血清TBA為 10～40 μmol/L,以皮膚瘙癢為主,無明顯其他癥狀為輕度ICP,血清TBA ≥ 40 μmol/L,臨床癥狀嚴重為重度ICP。

1.2.2排除標準 心臟、消化、泌尿等重要系統功能異常者；近期內服用過影響凝血功能藥物者；病例資料不完整者。

1.3儀器與試劑 采集各組孕婦分娩前的空腹肘靜脈血2.0 mL,于含有枸櫞酸鈉的真空采血管中,立即顛倒混勻,待充分抗凝后,使用Sysmex CS5100全自動凝血分析儀及配套試劑進行凝血項目檢測。

2 結 果

2.13組臨產孕婦基本情況及TBA比較 經統計分析,3組臨產孕婦初產、經產構成比差異無統計學意義；3組孕周差異無統計學意義；TBA隨著嚴重程度增加而升高,差異有統計學意義(P<0.01)；對照組沒有例數出現皮膚瘙癢癥狀,輕、重度ICP均有部分患者出現皮膚瘙癢,差異有統計學意義(P<0.01),見表1。

2.23組臨產孕婦凝血功能比較 與對照組相比,輕度ICP臨產孕婦PT未見明顯延長,而重度ICP組PT延長(P=0.029)；與對照組相比,輕度ICP、重度ICP臨產孕婦的TT均有不同程度的延長,且呈趨勢性,差異有統計學意義(P<0.01)；3組臨產孕婦ATⅢ、APTT、FIB、D-D和PT%、INR差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組基本情況比較

表2 3組凝血功能比較或M(P25～P75)]

注:1、2分別為對照組與輕度ICP組、重度ICP組比較,3為輕度ICP組與重度ICP組比較,*為P<0.05

3 討 論

ICP多發生妊娠中晚期發生,主要表現為血清TBA升高,部分患者伴有肝功能異常、皮膚瘙癢、黃疸等。由于TBA升高為診斷ICP的重要標準之一,并以40 μmol/L為界限進行輕、重度分級,因此3組TBA差異有統計學意義(P<0.01)；對照組患者未見皮膚瘙癢,輕、重度ICP組部分孕婦出現不同程度的皮膚瘙癢,常見部位為腹部和四肢,且夜間加重,重度ICP患者中,最早出現皮膚瘙癢者為妊娠3個月時,皮膚瘙癢是ICP的特征性表現,由于膽管內大量的膽汁淤積,引起腸肝循環障礙,皮下膽酸聚積,刺激皮膚感覺神經末梢,導致皮膚瘙癢[6],因此,對于孕期任何時期出現的不明原因的皮膚瘙癢,均該引起重視,警惕ICP的發生,必要時進行膽汁酸檢查,適當使用熊去氧膽酸能有效、安全地改善ICP患者的瘙癢癥狀和肝功能,并可降低ICP患者中母親和胎兒的不良結局發生率[7]。

PT主要是反映外源性凝血系統功能,預示著肝臟短期內的合成能力,特別是合成維生素K依賴性凝血因子[8]。PT延長主要見于先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ減少及纖維蛋白原缺乏、獲得性凝血因子缺乏,如彌散性血管內凝血(DIC)、原發性纖溶亢進、阻塞性黃疸、維生素K缺乏、血循環中抗凝物質增多等。本研究發現,輕度ICP組臨產孕婦PT未見明顯延長,而重度ICP組則PT延長,而APTT和FIB差異無統計學意義,與王敏[9]的結果相同,說明重度 ICP 臨產孕婦凝血功能出現異常,可能會引起產內和產后出血,應重視重度ICP患者的凝血功能。PT延長可能是因為ICP患者會脂肪吸收不良引起脂肪瀉,這可能會影響維生素K的吸收,持續性重度膽汁淤積引起的吸收不良可能導致維生素K缺乏,最終凝血功能受損[10]?！度焉锲诟蝺饶懼俜e癥診療指南》中也提到,部分ICP孕婦會出現維生素 K相關的凝血因子缺乏,導致產后出血的風險增加。而臨產孕婦是否需要檢測或者適量補充維生素K,以預防產內和產后出血有待更多的臨床數據進行驗證。在國外,有研究認為ICP患者即使出現明顯肝損傷跡象,都還沒有凝血功能異常[11],而在國內的報告則認為凝血功能異常的發生率高達20%[12],多表現為PT延長,本研究中臨產ICP孕婦PT也是延長的,這些結果不同的原因,尚不清楚,有可能是因為ICP的診斷存在差異或者是地域差異。值得一提的是,在國內外文獻中,ICP患者APTT均未見明顯改變[13-14],這與本次研究的結果一致。研究中發現臨產ICP孕婦TT延長,且重度ICP者延長更明顯,TT主要反映血漿中肝素類抗凝物的存在情況,這是由于ICP患者肝功能受損,生成分解肝素的酶類減少,血漿中類肝素抗凝物水平升高[15],因此,表現為TT延長。

ICP臨產孕婦凝血功能發生改變,TT延長,重度者還會PT延長,應密切關注臨產ICP孕婦的凝血功能,避免產中或產后出血。