乙醛脫氫酶2基因Glu504Lys多態性與穩定型心絞痛患者硝酸甘油療效相關性研究

馮志剛，雷亞利，梁愛芬，傅 宴，宋方聞，華仙麗，秦建環

(東莞康華醫院，廣東 東莞 523000)

穩定性心絞痛是臨床上常見的一種心絞痛類型，主要是由于患者在冠狀動脈狹窄的基礎上，過度勞力而導致的心肌暫時性缺血缺氧[1]。一般患者休息或含服硝酸甘油后癥狀可得到緩解。硝酸甘油雖然是治療心絞痛的經典藥物，但臨床研究也發現并非所有的心絞痛患者應用硝酸甘油后癥狀都會得到緩解[2]，這可能與硝酸甘油在患者體內的生物轉化有關。最近有研究發現乙醛脫氫酶2(ALDH2)與硝酸甘油在體內的轉化有關[3]，ALDH2可能是影響硝酸甘油療效的關鍵基因。本研究旨在研究ALDH2基因多態性的分布對硝酸甘油治療穩定型心絞痛患者療效的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2015年7月～2017年6月在我院就診的患有冠心病并伴有穩定性心絞痛發作史的120例患者為研究對象，其中男57例，女63例，平均年齡(60.3±13.9)歲，病程(7.4±3.1)年。納入標準：診斷符合中華醫學會心血管病學分會制定的診斷標準，符合冠心病穩定型心絞痛診斷，并經冠狀動脈造影確診。排除標準：肝腎功能不全者，除冠心病穩定型心絞痛外患有其他心血管疾病患者，服用除硝酸甘油外其他治療的患者。所有患者在心絞痛發作時均單一舌下含服硝酸甘油并觀察療效，根據療效將患者分為快速起效組，延遲起效組和無效組。患者對本研究均已知曉，并簽有知情同意書。

1.2療效標準：所有患者在穩定性心絞痛發作時單一含服硝酸甘油，療效的判斷標準如下：快速起效組須滿足以下標準：在含服硝酸甘油10分鐘內患者的疼痛至少減輕了2級，心絞痛緩解發生在患者含服硝酸甘油5 min內(包括5 min)，心絞痛的時間明顯縮短；延遲起效組須滿足以下標準：在含服硝酸甘油10 min內患者的疼痛至少減輕了2級，患者含服硝酸甘油超過5 min后心絞痛才得到緩解，心絞痛的時間明顯縮短；無效組則須滿足以下標準：患者含服硝酸甘油后10 min內疼痛沒有減輕或疼痛程度只減輕1級，患者含服硝酸甘油后超過10 min疼痛才得以緩解或疼痛沒有緩解。

1.3乙醛脫氫酶2基因多態性檢測：采集所有患者靜脈血2 ml，使用上海百奧科技股份有限公司生產的ALDH2(Glu504Lys)基因檢測試劑盒(DNA微陣列芯片法)分離純化血細胞中的DNA。利用PCR擴增技術對提取的DNA進行擴增，按照ALDH2基因檢測芯片對擴增產物進行檢測，按照說明書上的方法，與芯片上標記 的探針雜交顯色，后將芯片放入生物芯片識讀儀中對結果進行檢測。

2 結果

2.1快速起效組與延遲起效組患者基因型分布：ALDH2基因的Glu504Lys位點基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。快速起效組患者68例，其中基因型G/G型49例占比72.06%，G/A型15例占比22.06%，A/A型4例占比5.89%；延遲起效組患者22例，其中基因型G/G型17例占比77.27%，G/A型1例占比4.55%，A/A型4例占比18.18%；快速起效組患者與延遲起效組患者在ALDH2基因的Glu504Lys位點基因型分布上無顯著性差異(P>0.05)，具體見表1。

2.2起效組與無效組患者基因型分布：起效組患者90例，其中基因型G/G型66例占比73.33%，G/A型16例占比17.78%，A/A型8例占比8.89%；無效組患者30例，其中基因型G/G型18例占比60.00%，G/A型7例占比23.33%，A/A型5例占比16.67%；起效組患者與無效組患者在ALDH2基因的Glu504Lys位點基因型分布上無顯著性差異(P>0.05)，具體見表2。

表1 快速起效組與延遲起效組患者基因型分布對比

表2 起效組與無效組患者基因型分布對比

3 討論

乙醛脫氫酶2(ALDH2)是一種內源性心肌保護因子,通過代謝4-HNE等毒性醛類在心肌梗死過程中起抗心肌細胞凋亡并改善心室重構作用。硝酸甘油可用做心絞痛的緩解藥物，用于冠心病，心絞痛的治療及預防，也可用于降低血壓或治療充血性心力衰竭[4]。本研究共收集了120例穩定性心絞痛患者，根據患者對硝酸甘油的療效將患者分為快速起效組、延遲起效組和無效組，并對各組患者的ALDH2基因型進行了測定。筆者分別比較了快速起效組與延遲起效組及起效組與無效組患者ALDH2基因型的分布，通過比較發現快速起效組與延遲起效組及起效組與無效組患者在ALDH2基因型的分布上并無顯著性差異，這之前的文獻報道[5]一致。

ALDH2在體內乙醇代謝中發揮重要作用，同時其也參與了醛類化合物的氧化，脂質代謝，氧化應激，細胞凋亡等[6-7]，有文獻還報道ALDH2基因G1u504Lys的多態性可能是冠心病的危險因素[7]。硝酸甘油是治療心絞痛的經典藥物，臨床上發現硝酸甘油對不同的患者療效有所不同，而ALDH2的基因多態性對硝酸甘油在體內的轉化具有重要作用。筆者研究發現硝酸甘油對于穩定性心絞痛的療效無論是在起效的快慢還是有效與否方面都與ALDH2基因G1u504Lys的多態性沒有顯著的相關性，這與之前的研究[8]也是一致的。硝酸甘油在體內的生物轉化除線粒體乙醛脫氫酶為還有其他的生物轉化途徑，如內質網細胞色素P450系統、谷胱甘肽巰基轉移酶、黃嘌呤氧化酶對硝酸甘油在體內的生物轉化均有參與[9]。說明硝酸甘油可能通過其他途徑完成了體內的生物轉化，至少ALDH2不是影響其生物轉化的主要因素。

綜上所述，乙醛脫氫酶2基因Glu504Lys多態性與穩定型心絞痛患者含服硝酸甘油的療效可能無相關性。