蒙西藥治療成人原發免疫性血小板減少癥的藥物經濟學評價*

敖格日樂圖，耿甄彥，曹林娟，張曉娟，肖志彬，寶 山△

（1. 內蒙古自治區國際蒙醫醫院藥學部，內蒙古 呼和浩特 010065； 2. 內蒙古自治區人民醫院藥學部，內蒙古呼和浩特 010017； 3. 內蒙古醫科大學藥學院，內蒙古 呼和浩特 010110）

原發免疫性血小板減少癥（ITP）是一種以孤立性血小板減少為特征的自身免疫性疾病[1]，由于患者對血小板抗原失耐受，導致血小板過度破壞及生成不足[2-3]。醋酸潑尼松片（PDN）和靜注人免疫球蛋白（IVIG）為現代醫學治療ITP 的一線方案[4]，但PDN 不良反應大、IVIG價格昂貴，其費用和其他慢性病如糖尿病和心力衰竭相似[5]，且復發率較高[6]。蒙藥古日古木-8 治療ITP 效果顯著，不良反應較少[7]。本研究中采用病例回顧性分析法，探討不同治療方式治療ITP 的療效和經濟性，為患者選擇安全性好、療效佳、費用合理的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《血液病診斷及療效標準》第4 版ITP 診斷標準[8]；血小板計數≤20×109/L；年齡≥18 歲；性別不限。

排除標準：有顱內出血；妊娠期；不按規定方案用藥；因不良反應無法繼續用藥而退出。

病例選擇與分組：收集2012 年5 月至2017 年9 月在內蒙古國際蒙醫醫院及內蒙古自治區人民醫院住院、門診就診的ITP 患者270 例，按病例納入與排除標準進行篩選，符合標準共202 例。按治療方案的不同分為蒙藥組（65 例），聯合組（68 例）和西藥組（69 例）。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

蒙藥組：古日古木-8（內蒙古國際蒙醫醫院國家蒙藥制劑中心，批準文號呼衛制注字（97）001-133 號，規格為每袋3 g）口服，每日3 次，每次3 g。西藥組：PDN（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格為每片5 mg）口服，1.0 mg/（kg·d），至少21 d；聯合凍干IVIG（pH=4，同路生物有限公司，國藥準字S19983038，規格為每瓶2.5 g）1.0 g/（kg·d），2 d，靜脈滴注。聯合組：古日古木-8+PDN+IVIG，用法用量同前。所有服用蒙藥的患者均可對癥配伍其他蒙藥。

表1 3 組患者一般資料比較

1.3 療效判定標準

完全反應（CR）：血小板計數≥100×109/L（治療后）且無出血；有效（R）：血小板計數≥30×109/L（治療后）至少比基礎血小板計數增加2 倍，且無出血；無效（NR）：血小板計數＜30 ×109/ L（治療后）或增加不到基礎值的2 倍或有出血。在定義CR，R，NR 時，至少檢測2 次，間隔至少7 d。

1.4 成本確定

成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。由于數據獲得的局限性，本研究只計算了直接成本。所有成本數據均來自于醫院電子病歷中患者實際產生的費用。ITP 患者的治療費用中，門診費用包括掛號費、化驗費、藥費，住院費用包括床位費、護理費、治療費、化驗費、檢查費、藥費等。藥品價格執行內蒙古自治區集中招標采購價格（IVIG 零售價559 元/瓶，PDN 零售價3 元/瓶，古日古木-8 零售價4.34 元/袋）。其他費用均按內蒙古自治區三級甲等醫院標準收費。本研究擬跨年，故對成本做貼現研究。

1.5 統計學處理

采用IBM SPSS Statistics 21.0 統計學軟件處理。計數資料采用χ2檢驗；計量資料用表示，服從正態分布的檢驗用t檢驗，不服從正態分布的，采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

1.6 敏感度分析

最小成本分析和成本-效果分析中有很多變量，應調整這些變量的取值后，考察結果的穩定性。影響因素包括患者的基線水平（性別、年齡、初始血小板計數）、成本、臨床有效率等。除對價格因素進行敏感度分析外，為了排除混雜因素的影響，還分別選用多元線性回歸和二元Logistic 回歸模型對成本和效果進行敏感度分析。

2 結果

2.1 臨床療效評價

結果見表2。不同治療方案治療14 d，對有效率進行3 組獨立樣本的秩和檢驗，結果顯示，3 組治療效果無顯著差異（P ＞0.05）。對不同治療方案進行2 個獨立樣本的秩和檢驗，兩兩比較結果顯示，蒙藥組-西藥組、蒙藥組-聯合組、西藥組-聯合組的有效率無顯著差異（P=0.181，0.103，0.729）。不同方案治療1 年，對效果進行3 組獨立樣本的秩和檢驗，結果顯示，3 組治療效果有顯著差異（P ＜0.05）。兩兩比較，蒙藥組-西藥組及蒙藥組-聯合組療效無顯著差異（P=0.203，0.113 ＞0.05），西藥組-聯合組療效有顯著差異（P=0.006 ＜0.01）。

表2 3 組患者治療14 d 和1 年臨床療效比較（14 d/年）

2.2 最小成本分析和成本-效果分析

表3 3 組患者治療14 d 和1 年成本的比較

由于3 組的成本均不符合正態分布（P ＜0.01），因此，選用3 個獨立樣本的秩和檢驗，結果見表3。3 組成本有顯著差異（P ＜0.01）。兩兩比較結果顯示，蒙藥組-西藥組、蒙藥組-聯合組、西藥組-聯合組的治療成本進行2 個獨立樣本的秩和檢驗，3 組治療14 d 成本無顯著差異（P=0.000，0.000，0.007 ＞0.05），1 年成本有顯著差異（P=0.000，0.000，0.002 ＜0.01）。

結合3 組方案效果的統計學結果進行藥物經濟學分析，蒙藥組和其他2 組治療效果無顯著差異，故選用最小成本法進行經濟學評價。蒙藥組的成本顯著低于其他2 組，因此蒙藥治療ITP 最經濟。西藥組和聯合組的成本和效果均有顯著差異，采用成本（C） -效果（E）分析法計算（每一個備選方案成本與產出的比值，獲得單位產出所需要的成本較小的一組具有較好的經濟性），結果見表4。聯合組的C/E為542.95，低于西藥組的777.77，說明獲得單位產出的成本低于西藥組，因此聯合組較西藥組更具經濟性。

表4 西藥組和聯合組成本-效果分析

由于療效有所改善，成本也有所提高，因此本研究中又進行了增量比較，即考察在一種方案基礎上實施另一種方案所增加的成本和額外效果的比值（ΔC/ΔE），即增量成本效果比（ICER），比值越小，說明每增加1 個單位效果所需追加的成本越低，則該方案實施意義越大。根據《中國藥物經濟學評價指南》，閾值設定為3 倍中國人均GDP。ICER 為186.04，遠遠小于3 倍GDP，因此依然是聯合組更具經濟性。由此可見，治療14 d蒙藥組最經濟，其他兩組次之；治療1 年，蒙藥最經濟，聯合次之。

2.3 敏感度分析

價格影響：2015 年12 月，呼和浩特地區實行藥品零差價，西藥費用均降低15%，蒙藥費用未改變；2016 年4 月30 日，門診掛號費用普通號、副主任醫師號、主任醫師號分別提高到5，10，15 元。對其成本進行敏感度分析，結果見表5，說明價格變動不會影響結果。治療14 d的成本，蒙藥組依然最小，最經濟；治療1 年的成本，聯合組的C/E為451.60，低于西藥組的626.33，ICER為186.01，仍遠遠小于3 倍GDP。因此，結果穩定可靠。

成本多元線性回歸分析：成本數據采用多元線性回歸模型進行敏感度分析[9]，以成本為因變量，以組別、性別、年齡、初始血小板計數、效果為自變量。分析結果顯示，治療14 d 和1 年的調整R2分別為0.338 和0.336，說明線性方程對真實數據的擬合較好。方差膨脹因子（VIF） ＜10 說明無多重共線性。3 組治療14 d、1 年的成本有顯著差異（P=0.000，0.000），以蒙藥組最低，與基礎分析結果一致。成本多元線性回歸結果見表6。

表6 成本的多元線性回歸分析

效果二元Logistic 回歸分析：本研究中以是否有效為因變量，以組別、性別、年齡、初始血小板計數為協變量，進行二元Logistic 回歸分析，模型預測值68.8%，60.1%，說明模型能很好擬合觀察數據。效果的二元Logistic 回歸分析結果見表7。3 組治療14 d 的有效率無顯著差異（P ＞0.05），與基礎分析結果一致；治療1 年的有效率有顯著差異（P ＜0.05），與基礎分析西藥組和聯合組療效有顯著差異一致。

3 討論

表5 3 組患者治療14 d 和1 年成本的敏感度分析

表7 效果的二元Logistic 回歸分析結果

20 世紀60 年代，蒙藥已能成功治療ITP[10]。古日古木-8 對血小板低下而出血的ITP 患者有較滿意的療效[11]，其配合其他蒙藥可增加血小板的數量[12]。毒理學研究表明，治療ITP 的蒙藥正常劑量下對小鼠無毒性反應，甚至高劑量對小鼠的心、肝、腎等也未發現毒性反應[13]。長期服用醋酸潑尼松，幾乎每例患者均出現不同程度的不良反應，如cushing 癥、高血壓、糖尿病、骨質疏松、消化性潰瘍、體液潴留、激素性精神病、免疫力低下造成嚴重感染等[6]。但由于本研究為回顧性研究，不能全面收集藥品不良反應的信息，即使電話隨訪得到，也可能由于患者的主觀判斷和不夠專業影響結果，因此未將藥品不良反應發生的費用計算到總費用中。

本研究中治療時間分別選擇14 d 和1 年。由于確定ITP 患者療效時要至少檢測2 次血小板計數，間隔至少7 d，且蒙藥起效相對較慢，故治療時間選擇14 d。成人的ITP 多為慢性疾病，還需比較長時間的療效和成本，但由于時間和經濟的限制，本研究的治療時間只選擇了1 年。

本研究樣本量較小，3 種治療ITP 方式的安全性、有效性、經濟性的結果還需要擴大樣本量加以驗證。