急性腦梗死靜脈溶栓影響神經功能改善臨床研究*

楊涌濤，金 戈，李 鑫，陳 亮，李興貴，展群嶺

（中國科學院大學重慶仁濟醫(yī)院·重慶市第五人民醫(yī)院神經內科，重慶 400062）

腦卒中已成為全球范圍的首要致殘原因和第二大致死原因[1]。急性腦梗死（即急性缺血性卒中）占全部卒中的60% ～80%[2]。超急性期（4.5 h）內重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是實行血管有效再灌注及促進神經功能恢復的重要措施，被國內外診療指南作為Ⅰ級推薦[3]，但相當一部分患者未能從溶栓治療中獲益，甚至出現神經功能惡化[4]而影響預后。若能盡早評估和預測靜脈溶栓的治療效果，可控制導致溶栓效果不佳的因素或及時橋接血管內治療，以盡量使患者獲益。本研究中探討了影響腦梗死急性期靜脈溶栓治療后早期神經功能恢復的危險因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：首次出現急性腦梗死；靜脈溶栓前行頭顱CT 檢查排除顱內出血；符合2017 年中國卒中學會關于急性腦梗死靜脈溶栓入選標準[5]；治療期間未使用嚴重的影響血壓和心率的藥物；患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：既往有顱內出血、腦動脈瘤及腦血管畸形病史；入院時收縮壓超過180 mmHg 或舒張壓超過100 mmHg；發(fā)病時間超過4.5 h；嚴重血液系統(tǒng)疾病史；橋接動脈溶栓、機械取栓等血管內治療。

病例選擇與分組：選取我院神經內科2015 年12 月至2019 年1 月收治的接受組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓的急性腦梗死患者79 例，根據早期神經功能改善情況分為有效組（25 例）和無效組（54 例）。

1.2 方法

急性腦梗死患者予以注射用阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，進口藥品注冊證號S20110051，規(guī)格為每支50 mg）0.9 mg/kg 靜脈溶栓，其中10%在1 ～2 min 內靜脈注射，剩余90%在60 min 內持續(xù)靜脈滴注完成。溶栓后2 h 和24 h 分別行顱腦CT 檢查。

1.3 觀察指標

分別在rt-PA 溶栓前和溶栓后2 h、24 h，對患者進行神經功能缺損量表（NIHSS）評分[6]。早期神經功能改善定義為溶栓治療24 h 后NIHSS 評分與溶栓治療前NIHSS 評分相比較，降低≥4 分或降至0 分。收集下列臨床資料：人口學資料（性別、年齡等）；發(fā)病-溶栓時間（DNT）；溶栓前及溶栓后2 h、24 h NIHSS 評分；腦血管病危險因素，包括高血壓史、2 型糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、心房顫動、吸煙史、飲酒史、既往卒中史等；溶栓前及溶栓后2 h 收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）；實驗室指標，溶栓前血糖、血鈉水平，白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、纖維蛋白原（Fib）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；影像學資料（溶栓前CT 是否有低密度影，溶栓后2 h、24 h 是否有出血）。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件分析。分類變量使用[例（%）]描述，定量資料以M（QR）或描述，分類變量組間比較采取χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，對定量資料采取t/秩和檢驗。使用二分類Logistic 進行多因素回歸分析。對單因素分析中有意義的影響因素使用向前（LR）法進行Logistic 多因素逐步回歸分析，并計算比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）。利用ROC曲線獲得多因素分析中有意義的影響因素作為獨立因素預測溶栓預后的最佳分割點；使用Youden 指數（靈敏度+特異度-1）選擇最佳分割點。以該最佳分割點為界對患者進行分組，用χ2檢驗比較兩組預后良好的比率。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 靜脈溶栓后神經功能改善情況

79 例腦梗死患者接受靜脈溶栓治療后，早期神經功能改善25 例，未改善54 例，靜脈溶栓早期有效率為31.65%（25/79）。

2.2 單因素分析

單因素分析結果顯示，溶栓后2 h NIHSS 評分有效組患者顯著低于無效組（P ＜0.001）；有效組溶栓前APTT 較無效組顯著降低（P=0.001）；有效組溶栓后2 h DBP 較無效組顯著降低（P=0.024）。兩組其他指標比較無顯著差異（P＞0.05）。詳見表1。

2.3 多因素分析及相關性分析

以AIS 溶栓后24 h 神經功能是否改善為因變量，納入單因素分析中P ＜0.01 的指標作為自變量進行Logistic 多因素回歸分析，自變量包括溶栓后2 h NIHSS評分、溶栓前APTT 水平、溶栓后2 h 舒張壓、溶栓前INR 和溶栓前PT。Logistic 多因素回歸分析顯示，溶栓后2 h NIHSS 評 分（OR=1.285）和 溶 栓 前APTT（OR=1.147）是急性缺血性卒中靜脈溶栓后影響早期神經功能改善的獨立危險因素（P ＜0.05）。詳見表2。APTT 與出血轉化的相關性分析，兩者相關系數為0.140，P=0.220，說明APTT 與出血轉化無相關性。

2.4 預測溶栓后早期功能變化的ROC 曲線分析

多因素Logistic 回歸分析表明，溶栓后2 h NIHSS評分高、溶栓前APTT 水平高是急性缺血性卒中早期預后差的獨立預測因素。溶栓后2 h NIHSS 評分預測早期神經功能改善的最佳分割點為6.50 分，敏感性為64.80%，特異性為84.00%，曲線下面積為0.790[95%CI（0.688 ～0.892）]。溶栓后2 h NIHSS 評分＞6.5 分組患者早期神經功能改善（有效）發(fā)生率為10.30%，明顯低于NIHSS 評分＜6.5 分組的52.50%（χ2=16.291，P ＜0.001）。溶栓前APTT 預測早期神經功能改善的最佳分割點為27.15s，敏感性為79.60%，特異性為60.00%，曲線下面積為0.717[95%CI（0.601 ～0.833）]。溶栓前APTT 水平＞27.15 s 患者的早期神經功能改善（有效）發(fā)生率為18.90%，明顯低于NIHSS 評分＜27.15 s 患者的57.70%（χ2=12.155，P ＜0.001）。

3 討論

3.1 溶栓后2 h NIHSS 評分的影響

急性腦梗死嚴重程度與靜脈溶栓的預后相關[7]，溶栓前神經功能評分是預后不良的重要預測因素[8]。NIHSS 評分反映神經功能缺損程度，較高水平NIHSS評分提示自發(fā)性顱內出血的高風險，以及后續(xù)發(fā)生嚴重腦水腫的可能，此類患者溶栓效果較差，可嚴重影響神經功能的恢復[9]。且溶栓后神經功能缺損越重可預后不良風險[10]。MURESAN 等[11]研究發(fā)現，溶栓后1 h 神經功能改善可預測90 d 后的良好預后，因此可快速識別對靜脈溶栓無反應的患者，與徐剛等[12]的研究結果相似。凌倚峰等[10]在研究中將是否獲得早期癥狀改善代替24 h NIHSS 評分納入多因素回歸分析，發(fā)現早期癥狀改善是臨床結局良好的獨立預測因素。

溶栓后2 h NIHSS 評分＞6.50 分組患者早期神經功能改善發(fā)生率（10.30% ）明顯優(yōu)于NIHSS 評分＜6.50 分組（52.50%）。因此，對于急性腦梗死患者，盡早確定對rt-PA 靜脈溶栓無反應（溶栓后2 h NIHSS ＞6.5 分），對下一步采取更為積極的手段以改善其預后至關重要。而對于rt-PA 靜脈溶栓后神經功能早期已改善的患者（溶栓后2 h NIHSS ＜6.5 分），特別是年齡大、基礎狀況不佳、有潛在腎功能損害易發(fā)生造影劑腎病等介入風險較高的患者，應最大程度確保患者安全，而非追求血管的介入開通。

表1 影響患者靜脈溶栓早期預后危險因素的單因素分析結果

表2 影響患者靜脈溶栓后早期神經功能改善的多因素Logistic回歸分析

3.2 溶栓前APTT 水平的影響

急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的作用機制是通過激活纖溶系統(tǒng)溶解血栓開通閉塞血管的過程。病理變化過程中伴隨著凝血和纖溶系統(tǒng)的相互作用[13]。通過凝血相關實驗室指標，在治療前判斷靜脈溶栓預后，對靜脈溶栓具有指導意義。目前，關于卒中與凝血功能的研究很多，但預測溶栓后預后的研究較少。洪二春等[14]研究證實，靜脈溶栓后1 年預后良好的患者纖維蛋白產物（FDP）中位數顯著低于預后不良者，并進一步明確了FDP 的增高與靜脈溶栓預后不良呈正相關。楊寓玲等[15]研究發(fā)現，溶栓前INR 值越高，患者靜脈溶栓后3 個月的死亡率越高，然而其對預后的影響尚不清楚。目前，指南指出，INR ＞1.7，PT ＞15 s，PLT 小于100×109/L 是靜脈溶栓的禁忌證[3]。MERETOJA 等[16]研究表明，INR ＞1.7 或PT ＞15 s 的152 例患者中有7 例發(fā)生顱內出血，其預后與其他患者并無差異。劉海艷[17]的研究表明，INR，PLT 等不是預后不良的危險因素，且APTT 在出血轉化單因素分析時有風險（P ＜0.05），但多因素回歸分析時無統(tǒng)計學意義。

圖1 ROC 曲線

本研究結果顯示，溶栓前APTT 水平是急性缺血性卒中靜脈溶栓影響早期神經功能改善的獨立危險因素。溶栓前APTT 預測早期神經功能改善的最佳分割點為27.15 s，當APTT 水平＜27.15 s 時早期神經功能改善明顯好于APTT ＞27.15 s 時。且APTT 與出血轉化的相關性分析結果提示兩者無相關性，表明預后不良并不是因為APTT 延長導致顱內出血所致，推測較高的APTT 值可能影響凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡，進而影響閉塞血管的開通，導致了不良預后。因此，溶栓前結合APTT 值判斷患者預后可幫助醫(yī)師選擇進一步的治療方案。

綜上所述，溶栓后2 h 的NIHSS 評分和溶栓前APTT 水平是影響急性缺血性卒中神經功能恢復的獨立危險因素。對該類患者應嚴格掌握靜脈溶栓時機及適應證，根據指標變化確定是否需要進一步的血管內治療，才能使患者更大程度獲益。由于本研究屬單中心、回顧性研究，樣本量相對有限，且只觀察了rt-PA 靜脈溶栓的早期預后（溶栓后24 h），對于更長時間（30 d、3 個月和1 年）的神經功能改善還需作進一步研究。對于影響rt-PA 靜脈溶栓治療急性腦梗死預后的因素，還需行大樣本、多中心的研究對以上結論作進一步證實。