胰高血糖素樣肽-1在藥物成癮中的作用及機(jī)制

張 樂(lè)，白 潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

1 胰高血糖素樣肽-1

1.1 胰高血糖素樣肽-1的來(lái)源和分布胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸促胰島素激素，主要由L-細(xì)胞合成和分泌，L細(xì)胞主要位于腸的遠(yuǎn)端部分，即直腸、回腸和結(jié)腸。GLP-1在胰腺α細(xì)胞中也存在。GLP-1是一種由30個(gè)氨基酸組成的多肽，源自胰高血糖素或前胰高血糖素基因，再經(jīng)前激素轉(zhuǎn)換酶家族的酶調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素前體并翻譯后加工合成[1]。此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中GLP-1也廣泛存在，GLP-1是由位于尾側(cè)腦干孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)內(nèi)的前胰高血糖素原(pre-proglucagon，PPG)神經(jīng)元合成，這些PPG神經(jīng)元投射至多個(gè)腦區(qū)，NTS中產(chǎn)生GLP-1的神經(jīng)元上行投射到與代謝和自主控制相關(guān)的前腦和腦干區(qū)域，如弓狀核、下丘腦室旁核、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)和背內(nèi)側(cè)下丘腦[2]。此外，GLP-1神經(jīng)元還投射至與獎(jiǎng)賞相關(guān)的腦區(qū)，如中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental areas，VTA)和伏隔核(nucleus accumbens，NAc)[3]。

1.2 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)GLP-1通過(guò)激活胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)發(fā)揮其功能，GLP-1R是G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的胰高血糖素受體亞家族的成員。GLP-1R在胃腸道、下丘腦、胰島、肺、心臟和腎臟等組織中表達(dá)。此外，在肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肝臟也發(fā)現(xiàn)了GLP-1R的表達(dá)。

1.3 胰高血糖素樣肽-1的功能由于GLP-1在不同的組織表達(dá)，其功能也多種多樣。GLP-1作為一種腸降血糖素，通過(guò)增強(qiáng)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來(lái)維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在糖尿病前期和糖尿病患者中，膳食刺激的GLP-1分泌受到損害，進(jìn)而血糖升高。糖尿病發(fā)生時(shí)可導(dǎo)致β細(xì)胞對(duì)GLP-1的生理水平起抵抗作用，而較高水平的GLP-1可以克服β細(xì)胞的抵抗作用，產(chǎn)生正常或接近正常水平的胰島素分泌。

GLP-1對(duì)食欲和食物的攝入有直接的影響，分泌GLP-1神經(jīng)纖維通過(guò)穹窿下器官、后區(qū)和中間隆起投射至腦干，引起腦干中神經(jīng)元釋放GLP-1，從而參與攝食、消化和營(yíng)養(yǎng)吸收的調(diào)節(jié)[4]。此外GLP-1通過(guò)控制食物攝入或降低食物從胃到腸道的吸收導(dǎo)致體重減輕。

GLP-1被認(rèn)為是一種神經(jīng)保護(hù)激素，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性，改善神經(jīng)功能缺損，減少CNS氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善對(duì)物體的識(shí)別能力[5]。在神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默癥等)中起到神經(jīng)保護(hù)的作用[6]。GLP-1對(duì)心血管系統(tǒng)也同樣具有保護(hù)作用，如調(diào)節(jié)心率和血壓、改善血管內(nèi)皮功能、改善心肌缺血等。

2 胰高血糖素樣肽-1在獎(jiǎng)賞效應(yīng)中的作用機(jī)制

自然的獎(jiǎng)賞與食物和水?dāng)z取、睡眠和社交互動(dòng)行為有關(guān)，是維持生命所必需。調(diào)節(jié)這些行為的神經(jīng)機(jī)制與藥物刺激所致的情緒、動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)賞效應(yīng)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制相同。最近研究證明GLP-1在調(diào)節(jié)藥物和酒精所致的獎(jiǎng)賞效應(yīng)中起著重要作用。

2.1 胰高血糖素樣肽-1在食物獎(jiǎng)賞中的作用當(dāng)腸道分泌的GLP-1濃度較高時(shí)，可能通過(guò)激活迷走神經(jīng)纖維將信號(hào)傳遞至參與食欲調(diào)節(jié)的腦干和下丘腦中心，從而導(dǎo)致食欲下降。在NTS釋放的GLP-1也同樣參與攝食、消化和營(yíng)養(yǎng)吸收的調(diào)節(jié)，這與腸道內(nèi)GLP-1介導(dǎo)的腸促胰島素作用不同。GLP-1對(duì)攝食的作用還與位于中腦區(qū)獎(jiǎng)賞中心，即VTA和NAc有關(guān)。中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)VTA和NAc在控制食物攝入方面起著關(guān)鍵作用。將GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4注射到大鼠的VTA區(qū)，大鼠對(duì)食物的攝入量明顯降低，并且體重明顯下降，而向VTA中注射GLP-1R阻斷劑，則導(dǎo)致大鼠對(duì)食物的攝入量增加[3]。NAc是源自VTA的多巴胺投射腦區(qū)，直接與下丘腦外側(cè)連接，在獎(jiǎng)賞效應(yīng)中起重要的作用，分為核心和殼區(qū)，這兩個(gè)區(qū)對(duì)獎(jiǎng)賞行為的調(diào)節(jié)作用不同。將GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4注射到NAc核后，大鼠對(duì)蔗糖和高脂肪食物的攝入量明顯降低，24 h后體重減少。而將exendin-4注射到大鼠的NAc殼后，大鼠對(duì)高脂肪食物的攝入量明顯的降低，24 h體重減少的更明顯，由此可見(jiàn)，exendin-4在NAc殼的作用更明顯[7]。而用GLP-1受體抑制劑exendin-(9-39)，可導(dǎo)致在嚙齒動(dòng)物飽腹感下降，進(jìn)食過(guò)多[8]。此外，中樞GLP-1R還可以通過(guò)葡萄糖代謝抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶來(lái)減少食物攝入[9]。

有研究認(rèn)為，GLP-1通過(guò)調(diào)節(jié)味覺(jué)而影響食物的攝入。GLP-1在口腔味覺(jué)細(xì)胞中產(chǎn)生，以及GLP-1R在鄰近味覺(jué)神經(jīng)上的表達(dá)。同時(shí)，GLP-1R基因敲除小鼠在行為測(cè)試中對(duì)甜味劑的反應(yīng)明顯降低，表明GLP-1具有維持或提高甜味敏感性的作用[10]。因此，GLP-1系統(tǒng)的藥物治療已成為肥胖的主要治療選擇，有關(guān)其潛在作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2.2 胰高血糖素樣肽-1在酒精獎(jiǎng)賞中的作用酒精使用障礙是最常見(jiàn)的精神疾病之一，其中包括失去對(duì)酒精攝入的控制，認(rèn)知功能受損，酒精的戒斷癥狀以及對(duì)酒精的渴求等。

酒精的濫用激活了中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)，而該系統(tǒng)的激活促進(jìn)了酒精引起的獎(jiǎng)賞和欣快感。酒精對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)直接和間接的影響，包括乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素等。GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4通過(guò)激活GLP-1R，從而減弱了酒精激活中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的作用，降低多巴胺釋放，減少酒精的攝入量，酒精誘導(dǎo)的條件位置偏愛(ài)以及運(yùn)動(dòng)活性[11]。GLP-1信號(hào)通路與酒精戒斷引起的焦慮以及對(duì)酒精的耐受性有關(guān)。利拉魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，可以改善酒精戒斷引起的焦慮以及對(duì)酒精的耐受性，但并不能改變血液中的酒精濃度[12-13]。另一種GLP-1受體激動(dòng)劑AC3174可以選擇性地緩解酒精依賴(lài)性小鼠的復(fù)發(fā)性飲酒[14]。背外側(cè)被蓋區(qū)(laterodorsal tegmental area，LDTg)到VTA的膽堿能投射，以及從VTA到NAc殼的多巴胺能神經(jīng)投射都與酒精的急性效應(yīng)密切相關(guān)。GLP-1在不同腦區(qū)的作用不同，在大鼠NAc殼區(qū)通過(guò)微量注射器給予exendin-4，可以明顯降低酒精所致的運(yùn)動(dòng)活性增強(qiáng)和條件位置偏愛(ài)，但在LDTg和后部VTA區(qū)給予exendin-4，只降低了酒精所致的運(yùn)動(dòng)活性[15]。盡管GLP-1在不同的腦區(qū)對(duì)酒精所致的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，戒斷癥狀等所起的作用不同，但GLP-1在酒精依賴(lài)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

2.3 胰高血糖素樣肽-1在尼古丁依賴(lài)中的作用尼古丁是引起煙草依賴(lài)的主要因素，慢性尼古丁的暴露改變大腦的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，從而導(dǎo)致尼古丁依賴(lài)的形成。GLP-1信號(hào)傳遞在調(diào)節(jié)尼古丁動(dòng)機(jī)中起重要作用，尼古丁給藥可以激活NTS中GLP-1神經(jīng)元，增加GLP-1的釋放，而抑制GLP-1分解和激活GLP-1受體可以降低小鼠的尼古丁攝入量。研究表明激活NTS中GLP-1神經(jīng)元可增加GLP-1的釋放，釋放的GLP-1通過(guò)刺激內(nèi)側(cè)韁核向腳間核(interpeduncular nucleus，IPN)的興奮性傳遞，從而激活I(lǐng)PN神經(jīng)元，其中IPN區(qū)是大腦中表達(dá)GLP-1受體最為密集的區(qū)域，IPN中的GLP-1傳遞和下游cAMP信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活，可以降低了尼古丁的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，從而減少尼古丁的攝入[16]。此外，腹腔內(nèi)給予GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4能減弱尼古丁所致的小鼠運(yùn)動(dòng)活性增加、條件性位置偏愛(ài)的形成以及多巴胺的釋放[17]。

2.4 胰高血糖素樣肽-1在可卡因獎(jiǎng)賞中的作用可卡因成癮機(jī)制復(fù)雜，VTA-NAc的多巴胺能神經(jīng)元投射在其獎(jiǎng)賞效應(yīng)中起重要作用[18]。長(zhǎng)期使用可卡因可以激活VTA區(qū)多巴胺能神經(jīng)元，使其釋放到NAc區(qū)的多巴胺增加。可卡因給藥導(dǎo)致小鼠的運(yùn)動(dòng)活性增加、條件性位置偏愛(ài)形成、VTA和NAc區(qū)多巴胺含量增加，在腹腔內(nèi)或VTA區(qū)給予GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4明顯減弱這些作用[19-20]。GLP-1R在前腦外側(cè)隔(forebrain lateral septum，LS)中表達(dá)較高，在背側(cè)前腦外側(cè)隔(dorsal forebrain lateral septum，dLS)中表達(dá)GLP-1R的GABA神經(jīng)元被刺激后，與VTA中的GABA神經(jīng)元形成抑制性突觸，進(jìn)而抑制VTA中多巴胺神經(jīng)元的激活，因此，這種dLS-VTA環(huán)路可以控制可卡因誘導(dǎo)的行為[21]。此外，NTS產(chǎn)生GLP-1的神經(jīng)元投射到VTA，激活這一通路也可以降低可卡因增強(qiáng)效應(yīng)。

GLP-1R通過(guò)LS中的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)可卡因的作用。腹腔內(nèi)給予GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4導(dǎo)致LS中2-花生四烯酸甘油酯的表達(dá)降低，以及其突觸前降解產(chǎn)物花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的表達(dá)，AA的氧化產(chǎn)物γ-酮醛與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體形成復(fù)合物并調(diào)節(jié)其功能，從而減少多巴胺的攝取[22]。此外，可卡因介導(dǎo)的血漿皮質(zhì)酮升高與后腦中GLP-1的神經(jīng)元活化有關(guān)。由此可見(jiàn)，可卡因自給藥可以激活包括血漿皮質(zhì)酮在內(nèi)的應(yīng)激環(huán)路，而通過(guò)GLP-1負(fù)反饋調(diào)節(jié)，可以控制可卡因攝入量[23]。因此，GLP-1R可能作為治療可卡因成癮的新靶點(diǎn)。

2.5 胰高血糖素樣肽-1在苯丙胺增強(qiáng)效應(yīng)中的作用苯丙胺是一種濫用的精神興奮劑類(lèi)藥物。苯丙胺主要通過(guò)誘導(dǎo)多巴胺的釋放，產(chǎn)生獎(jiǎng)賞效應(yīng)和增強(qiáng)效應(yīng)。單獨(dú)在腹腔給予GLP-1R激動(dòng)劑exendin-4對(duì)小鼠的運(yùn)動(dòng)活性、多巴胺的釋放以及條件位置偏愛(ài)均無(wú)明顯影響，但可以明顯降低苯丙胺所致的增強(qiáng)效應(yīng)[20]。因此，GLP-1R信號(hào)傳導(dǎo)可能作為與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)行為的潛在新型調(diào)節(jié)劑，并且還可作為精神興奮劑的潛在治療靶標(biāo)。

2.6 胰高血糖素樣肽-1在阿片類(lèi)藥物獎(jiǎng)賞中的作用嗎啡是一種阿片類(lèi)藥物，臨床上主要用于鎮(zhèn)痛治療。長(zhǎng)期使用嗎啡可以導(dǎo)致身體依賴(lài)和成癮。在腹腔內(nèi)GLP-1激動(dòng)劑exendin-4給藥后，并沒(méi)有明顯改變嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)嗎啡所致的小鼠運(yùn)動(dòng)活性增強(qiáng)以及條件位置偏愛(ài)也無(wú)調(diào)節(jié)作用。同樣，GLP-1激動(dòng)劑exendin-4也不減弱瑞芬太尼的增強(qiáng)特性以及瑞芬太尼的自給藥行為[24]。與其他成癮物質(zhì)不同，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)阿片類(lèi)藥物在獎(jiǎng)賞、強(qiáng)化或戒斷以及嗎啡引起的多動(dòng)反應(yīng)沒(méi)有明顯影響。

3 總結(jié)

GLP-1不僅是調(diào)節(jié)血糖和食物攝入控制等生理行為的關(guān)鍵因子，大腦中GLP-1還通過(guò)恢復(fù)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，參與增強(qiáng)的學(xué)習(xí)和記憶形成。GLP-1具有調(diào)節(jié)食欲、酒精、尼古丁、可卡因和苯丙胺的獎(jiǎng)賞作用，但這些分子機(jī)制尚不清楚。有關(guān)GLP-1和GLP-1受體激動(dòng)劑在藥物成癮中的分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。神經(jīng)肽還可以通過(guò)腸-腦軸調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞和成癮過(guò)程，其中GLP-1是腸-腦調(diào)節(jié)軸的關(guān)鍵因子。因此，GLP-1可以作為治療藥物成癮及相關(guān)的疾病的治療靶點(diǎn)。