大麻二酚在毒品依賴中的干預作用及其機制的研究進展

劉 柳，楊根夢，沈寶玉，李媛媛，黃 儉,劉建興，張冬先，張瑞林，曾曉鋒

(昆明醫科大學法醫學院，云南 昆明 650500)

毒品濫用是指重復大量地使用某些具有精神依賴性物質的行為，其目的往往是為了獲得欣快感或逃避某種情感訴求。目前世界上普遍流行的毒品如甲基苯丙胺、可卡因、嗎啡等具有很強的依賴性和神經毒性，極易使人產生毒品依賴。毒品依賴或毒品成癮是指個體不可自制的反復渴求某種藥品，雖然自知會帶來不良后果，但仍無法控制。毒品依賴的主要表現：一是對藥物的主觀渴求和強制性覓藥行為；二是吸食毒品使人產生欣快感，機體活動性增強，沖動易怒。三是停藥后精神和行為異常，嗜睡、乏力、緊張焦慮等。長期大量使用可對中樞神經系統產生明顯的毒性作用。據《2018年中國毒品形勢報告》報道，全球毒品濫用問題更加突出，吸毒人數不斷擴大，吸毒致死人員數量不斷攀升，造成嚴重社會危機；據統計，全球約有2.75億人至少使用過一次毒品，其中近3 100萬人為吸毒成癮者，我國吸毒人數增速雖有所減緩，但其規模依然較大；冰毒已取代海洛因成為我國濫用的頭號毒品[1]。因此，針對毒品依賴機制的研究對尋找治療毒品依賴的有效治療手段具有重要價值。

大麻二酚(cannabidiol，CBD)是提取自雌性大麻植株的一種非精神依賴性成分，因其具有廣泛的藥理學作用(如抗焦慮、抗抑郁、抗癲癇、抗精神病、抗炎、神經保護等)受到人們的廣泛關注，許多研究者通過建立動物模型證明了CBD可以有效改善帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的相關癥狀[2]。此外，CBD還能有效改善四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC，是大麻中主要的精神活性成分)誘導的致幻作用和精神病癥狀，因此被稱為“反毒品化合物”[3]。最近有研究表明[4-8],CBD在甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)、苯丙胺(amphetamine，AMPH)、可卡因(cocaine)、酒精(alcohol)、嗎啡(mophine)等精神依賴中具有良好的干預作用，可以顯著減少上述毒品誘導的覓藥行為、精神運動活性以及復吸的發生。因此，CBD在治療毒品依賴方面具有重要的藥理學價值，但目前其具體機制仍不清楚。本文對CBD在干預毒品依賴中的作用及其相關機制進行綜述，旨在進一步研究大麻二酚在治療毒品依賴中的潛在價值和相關機制，發現新的防治毒品依賴的機制靶點提供重要參考。

1 毒品依賴的相關機制

目前普遍公認的成癮學說是Gaetano的獎賞替代學說，成癮者從最開始為躲避某種痛苦而嘗試到最后因喜歡攝入后的欣快感而渴求覓藥。

1.1 多巴胺系統與毒品依賴多巴胺(dopamine，DA)是中樞神經系統的神經遞質之一,參與生物體多種生理功能(如記憶、認知、情緒等)的調節，DA水平的失衡與多種疾病的發生發展有關。有研究報道，多種毒品(如甲基苯丙胺、可卡因、嗎啡)依賴與多巴胺的釋放和再攝取密切相關,一方面，與多巴胺轉運體(dopamine transportor，DAT)結合促進DA釋放，另一方面，通過與DAT和囊泡單胺轉運體(vesicular monoamine transporter，VMAT)結合，抑制DA的再攝取，使大腦DA水平上升，從而產生獎賞和依賴效應[9-10]。此外，多巴胺1型、2型、3型受體(D1R、D2R、D3R)在毒品誘導的獎賞和依賴效應中也發揮著關鍵作用。有研究證明，降低D1R和D2R的表達可以阻止AMPH誘導的大鼠條件位置偏愛(conditional position preference，CPP)[11]。Sigma 1(σ1R)是一種涉及多種生理功能的內質網膜蛋白，METH可激活σ1R誘導活性氧(reactive oxygen，ROS)生成，從而促進DA的釋放和基礎外排[9]。綜上所述，多巴胺系統在毒品依賴中發揮著十分重要的作用，因此，針對多巴胺系統的研究對防治毒品依賴具有重要意義。

1.2 CREB-BDNF通路與毒品依賴環磷酸腺苷反應元件蛋白(CREB)-腦源性神經營養因子(BDNF)通路在調控毒品依賴中有重要作用。CREB是一種轉錄因子，調控包括BNDF在內的超過10 000種與成癮和應激相關基因的轉錄[12]。BDNF是腦內最常見的神經營養因子，在突觸可塑性和藥物成癮的神經適應中起著重要作用。研究發現，在METH自我給藥2 h、24 h時檢測到BDNF啟動子上磷酸化CREB(pCREB)結合增加，同時BDNF和pCREB的表達量上調[13]。Bahi等[14]研究表明BDNF過表達可促進可卡因的獎賞和復吸效應，而BDNF基因敲除的小鼠則表現出可卡因誘導的運動活性和獎賞效應的下降[15]。此外，近年來的研究表明，BDNF具有保護多巴胺(DA)能神經元免受毒品誘導的神經毒性的作用，這可能進一步促進了多巴胺系統的獎賞效應[16]。以上研究證明，CREB-BDNF通路參與了毒品依賴的形成過程，也為毒品依賴的治療提供了一個新的視角，在未來的研究中，需更進一步闡明毒品依賴的機制，為防治毒品濫用提供更有效的手段。

2 大麻二酚在甲基苯丙胺依賴中的干預作用及其機制

甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)，俗稱“冰毒”，是當今世界最為流行的新型合成毒品之一，具有精神依賴性強、復吸率高和神經毒性大的特點，嚴重危害社會健康和發展。研究表明，在METH自我給藥的大鼠模型中，CBD能夠抑制METH誘導的覓藥行為、運動活性以及復吸的發生[4]。該研究提示，CBD對干預METH依賴具有積極作用，但目前CBD 是通過何種機制干預METH依賴的研究較少。Karimi-Haghighi等[17]研究發現，CBD可以減輕METH復吸，可能是通過抑制炎性細胞因子，如促炎因子白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，抗炎因子白介素-10(IL-10)的表達來實現的。在該研究中，METH復吸的發生伴隨著炎性細胞因子的表達升高，而有研究已經證實了促炎因子具有神經興奮性，且可以促進DA、谷氨酸和5-羥色胺(serotonin，5-HT)等神經遞質釋放[18]，在藥物獎賞相關行為中起著關鍵作用。另一方面，使用消炎藥如異丁司特或米諾環素減輕神經炎癥的同時可以抑制METH復吸[19]。綜上所述，METH誘導的神經炎癥參與了其依賴的形成，而CBD的抗炎作用可能是干預METH依賴的關鍵因素之一，所以從CBD對抗神經炎癥的方向進行研究為毒品依賴的防治提供了新思路。

3 大麻二酚在苯丙胺依賴中的干預作用及其機制

苯丙胺，也稱安非他命(amphetamine，AMPH)，是苯丙胺類中樞興奮性劑及抗抑郁癥藥，其主要通過是促進腦內兒茶酚胺等神經遞質釋放，產生神經系統興奮和欣快感，導致使用者藥物依賴。研究發現，CBD可通過激活伏隔核哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)通路減輕AMPH致敏大鼠的精神運動活性和行為敏化，同時觀察到mTOR和p70S6K蛋白磷酸化水平升高且其下游蛋白激酶B(AKT)、糖原合成激酶(GSK-3β、GSK3-3α)的磷酸化水平降低，此外，通過在伏隔核內注射mTOR抑制劑和p70S6K抑制劑逆轉了CBD的上述作用[5]。典型的抗精神病藥氟哌啶醇可通過作用于D2R增加mTOR和p70S6K的表達，由此可見，CBD和氟哌啶醇存在共同的機制靶點，因此推測D2R同樣可能是CBD促進mTOR和p70S6K表達的上游靶點；另一方面，有研究表明[8,20]，G蛋白偶聯受體(GPCR)，其中包括GPR3、GPR6、GPR12、GPR55、CB1R、CBR2、5-HT1AR、D1R、D2R、D3R等都可作為CBD發揮作用的靶點，這也更進一步證實了CBD和D2R在AMPH依賴中可能存在相互作用的關系。綜上所述，CBD可能通過D2R-mTOR-p70S6K信號通路干預毒品依賴的形成，但其具體的機制仍然不清楚，因此，這可作為一個新的研究方向來探討CBD在干預毒品依賴方面的作用機制。

5-HT1AR的水平變化在AMPH依賴中也發揮了關鍵作用，RenardJ等[21]發現CBD通過激活5-HT1AR抑制AMPH給藥后DA水平的升高，而拮抗5-HT1AR能夠逆轉CBD對多巴胺能神經元活性的抑制作用。

4 大麻二酚在嗎啡依賴中的干預作用及其機制

嗎啡(morphine)是植物罌粟中提取的經加工合成的阿片類藥物，具有極強的鎮痛作用，但易使人成癮，長期大量使用將產生嚴重的神經毒性。研究報道[22]，CBD(10 mg·kg-1)能夠長期抑制嗎啡誘導的大鼠CPP,即使在重新給予短暫的嗎啡刺激后，CBD也能夠阻止CPP產生，同時，在CPP滅活的大鼠體內，CBD可以抑制嗎啡誘導的CPP的再激活。由此可見，CBD(10 mg·kg-1)治療嗎啡誘導的大鼠CPP的效果是穩定而持續的。Rodríguez-Muoz等[8]研究發現CBD和σ1R拮抗劑(BD1063)可以通過σ1R抑制嗎啡給藥后N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)介導的興奮性中毒，而且在σ1R基因敲除的小鼠身上，CBD和BD1063不能發揮上述作用。此結果提示，σ1R可能參與誘導了嗎啡依賴的形成過程，而CBD在此過程中具有與σ1R拮抗劑(BD1063)類似的作用。

內源性大麻素系統通過激活G蛋白偶聯的大麻素受體(CB1R、CB2R)在藥物成癮的神經生物學機制中起著關鍵作用[23]。CB1R受體高度表達于中腦皮質邊緣系統，與藥物渴求和復發密切相關。研究表明[23]，在嗎啡誘導的大鼠CPP模型中，CB1R、細胞外信號調節激酶(ERK)、環磷酸腺苷反應元件蛋白(CREB)、腦源性神經營養因子(BDNF)的蛋白表達增加，而使用CB1R拮抗劑AM251不僅減弱了嗎啡誘導的CPP，而且也下調了CB1R、ERK、CREB、BDNF的表達，同時，在CB1R基因敲除或抑制的小鼠中，嗎啡誘導的CPP明顯減弱。因此，CB1R具有調控藥物成癮的作用，而拮抗CB1R的表達可能是治療藥物依賴的新方法。CBD與CB1R在藥物依賴方面可能存在著一定的聯系，但其具體的聯系卻存在較多的爭議。一些研究者發現CBD是CB1R的負變構調節劑、CB2R的激動劑且CBD可以抑制CB1R、促進CB2R的基因表達；另有研究者表明CBD與CB1R和CB2R親和力較低，甚至不發生結合；還有研究者證明CBD可以促進海馬CB1R的表達[6-8]。總之，CBD可能通過CB1R和CB2R干預毒品依賴的產生，所以進一步去闡明CBD與CB1R和CB2R之間的聯系對毒品依賴的防治具有重要意義。

5 大麻二酚在可卡因依賴中的干預作用及機制

可卡因(cocaine),又稱古柯堿，是植物古柯中提取后經加工合成的具有中樞神經系統興奮作用的化合物，長期濫用可卡因不僅造成使用者精神依賴，也產生較強的神經毒性，嚴重損害使用者身心健康。大量研究表明毒品依賴的形成過程與多巴胺能神經元的活動有著重要聯系，Navarro等[24]的研究更進一步闡述了其可能的機制。該研究表明可卡因通過促進細胞表面σ1R-D1R異構體增多，介導下游腺苷酸環化酶(cAMP)信號積累、ERK1/2磷酸化增多參與調控可卡因依賴的形成過程。因此，拮抗σ1R的表達或σ1R-D1R異構體的形成可能對治療可卡因依賴具有重要意義。另一方面，Luján等[6]發現，重復使用可卡因促進神經可塑性過程，產生對藥物和相關刺激的異常反應，導致藥物成癮。該研究還證明了CBD(20 mg·kg-1)可減少可卡因誘導的條件位置偏愛、自我給藥的行為獲得和總可卡因攝入量，并且促進海馬神經增殖，其機制可能是CBD通過促進海馬CB1R的表達，激活下游MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)-CREB磷酸化，促進BDNF表達和神經細胞增殖,降低紋狀體GluA1/2 AMPAR(谷氨酸A1型/A2型，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，介導中樞神經系統快速興奮性突觸傳遞)的受體比例降低。此結果與前文所述CBD下調CB1R、CREB、BDNF的表達呈現出相反的趨勢，其因素考慮可能與毒品種類、毒品作用時間或腦區的不同有關，因此，在進行此信號通路研究時，要綜合考慮到以上因素造成的差異。

6 大麻二酚在酒精依賴中的干預作用及機制

酒精濫用在我國是一個嚴重的公共衛生問題，過量飲酒不僅增加了交通事故的發生率，同時也提高了諸多疾病的死亡率。酒精依賴是一種慢性復發性腦病，主要表現為對酒精的渴求以及戒酒后的一系列軀體(如四肢及軀干震顫、出汗、嘔吐等)和精神癥狀(如情緒激動、焦慮、心慌等)。有效的治療酒精依賴的手段對提升個人生活質量和社會和諧穩定具有重要價值。研究報道CBD可以減少酒精依賴小鼠對酒精的渴求、攝入量以及復發，同時檢測到伏隔核和腹側被蓋區酪氨酸羥化酶(TH)、μ-阿片受體基因(OPRM1)、CB1R、GPR55的基因表達降低，CB2R的基因表達升高[7]，這在某種程度上說明了CBD可能通過干預以上基因的表達治療酒精依賴，但其具體的機制有待進一步研究。有研究發現[25]，酒精戒斷后的焦慮行為的產生與內側前額葉皮質(mPFC)中的PI3K(磷脂酰肌醇激酶)-Akt-GSK3β-CREB通路的激活有關，通過抑制mPFC中的PI3K-Akt信號通路可以減少酒精的攝入。前文提到，CBD抑制了苯丙胺依賴大鼠體內Akt的表達，那么是否可以建立合理的假設，CBD能夠抑制PI3K-Akt通路的激活達到治療酒精依賴的目的。以上研究均為闡明CBD在治療酒精依賴中的作用機制提供了理論基礎，所以圍繞PI3K-Akt信號通路的研究可作為CBD相關藥理學機制研究的新方向。

7 小結

毒品濫用問題在全世界形勢嚴峻，嚴重危害著個人健康、家庭幸福以及社會的和諧穩定，目前仍然缺乏有效安全的毒品依賴的治療措施。CBD作為一種從植物大麻中提取的不具精神依賴性的無毒成分，且已被多項研究證明CBD具有治療多種疾病，如PD、AD等的潛在價值受到人們廣泛關注。此外，以上大量研究也證實了CBD在治療多種毒品依賴中的潛在作用，其發揮作用的機制靶點涉及炎癥系統(IL-1β、IL-6、TNF-α等)、多巴胺系統(D1R、D2R、DAT等)、G蛋白偶聯受體跨膜信號轉導途徑(GPR55、CB1R等)以及其他參與調控機體重要生理功能的信號通路(σ1R、PI3K-Akt、CREB-BDNF等)的相關受體及基因表達，但目前的研究仍未清楚地闡明其具體的作用機制，CBD能否作為一種有效安全的治療毒品依賴的新型藥物還需要進一步的研究。