單純皰疹病毒性腦炎

朱星華

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

單純皰疹病毒性腦炎(HSE)是單純皰疹病毒(H S V)引起的急性中樞神經系統感染。常侵犯大腦顳葉、額葉及邊緣系統，引起腦組織出血性壞死病變，故HSE又稱急性壞死性腦炎或出血性腦炎，也稱急性包涵體腦炎。

人類早在古希臘時期即認識到H S V感染，并用皰疹(herpes)形容皮膚病灶。Goodpasture于1925年將人唇皰疹內容物接種于家兔角膜，成功造成實驗性腦炎。Smith于1941年從新生兒腦炎腦組織發現H S V感染的核內包涵體，并分離出H S V。Zarafonetis等于1944年發現成人首例單純皰疹病毒性腦炎，證實顳葉核內包涵體并分離出HSV，病變分布與新生兒 H S V腦部感染彌漫性斑片狀分布不同。

1 病因及發病機制

HSV是一種嗜神經 DNA 病毒，分為Ⅰ型和Ⅱ型，近90%的人類H S E由Ⅰ型引起，6%～15%是Ⅱ型所致。兒童期發病HSE多為病毒新近感染，絕大多數新生兒HSE系HSV-Ⅱ引起，母親分娩時生殖道分泌物與胎兒接觸是新生兒感染的主要原因。

患者和健康帶毒者是主要傳染源，主要通過密切接觸與性接觸傳播，亦可通過飛沫傳播。HSV首先在口腔和呼吸道或生殖器引起原發感染，機體迅速產生特異性免疫力而康復，但不能徹底消除病毒，病毒以潛伏狀態長期存在體內，而不引起臨床癥狀。神經節中的神經細胞是病毒潛伏的主要場所，HSV-Ⅰ主要潛伏在三叉神經節，HSV-Ⅱ潛伏在骶神經節。當人體受到各種非特異性刺激使機體免疫力下降，潛伏的病毒再度活化，經三叉神經軸突進入腦內，引起顱內感染。成人超過2/3的HSV-Ⅰ腦炎是由再活化感染而引起，其余由原發感染引起。而HSV-Ⅱ則大多數由原發感染引起。在人類大約90%H S E由H S V-Ⅰ引起。僅10%由H S V-Ⅱ所致，且H S V-Ⅱ所引起的H S E主要發生在新生兒，是新生兒通過產道時被H S V-Ⅱ感染所致。

2 病理

病理改變主要是腦組織水腫、軟化、出血、壞死，雙側大腦半球均可彌漫性受累，常呈不對稱分布，以顳葉內側、邊緣系統和額葉眶面最為明顯，亦可累及枕葉，其中腦實質中出血性壞死是一重要病理特征。鏡下血管周圍有大量淋巴細胞浸潤形成袖套狀，小膠質細胞增生，神經細胞彌漫性變性壞死。神經細胞和膠質細胞核內可見嗜酸性包涵體，包涵體內含有皰疹病毒的顆粒和抗原，是其最有特征性的病理改變。

3 臨床表現

本病前驅期數日，也可歷時1～2周，表現頭痛、頭暈、肌痛、惡心和嘔吐，以及咽喉痛及全身不適等上呼吸道感染癥狀。多數患者突然起病，偶有亞急性發病和遷延數月者。早期最常見癥狀是發熱(可達40 ℃)和頭痛，意識障礙表現意識模糊、嗜 睡、昏睡、譫妄和精神錯亂等，隨疾病進展可出現昏迷；緩慢進展時先出現精神癥狀，繼而出現嚴重神經系統體征，有些患者可有口唇皰疹。

精神癥狀極常見，如反應遲鈍或呆滯、言語和動作減少、激動不安、語言不連貫、定向障礙、錯覺、幻覺、妄想及怪異行為，人格改變，如孤僻或易激惹，與顳葉病變有關，可因精神癥狀突出而誤診為精神病。

神經系統損害癥狀突出，可出現偏癱、失語、偏身感覺障礙、偏盲、眼球偏斜、眼瞼下垂、瞳孔不等、不自主運動和共濟失調等，部分患者早期出現去皮質或去大腦強直狀態，常有癲癇發作，可為全身性或局灶性，腦膜刺激征和顱內高壓癥，嚴重者可發生腦疝。亦可出現腦干腦炎和良性復發性腦膜炎，以及復發性上升性脊髓炎。病程長短不一，多為數日至1～2個月，死亡率較高，可遺留后遺癥。

4 輔助檢查

4.1 周圍血象 白細胞和中性粒細胞增高，血沉加快，無特殊意義。

4.2 腦脊液檢查 壓力增高，細胞數增多，達(10～500)×106/L，通常＜200×106/L，呈淋巴樣細胞反應，早期少數病例以中性粒細胞為主，常見少量紅細胞，偶見數以千計紅細胞(106/L)或黃變癥，提示出血性病變。蛋白輕、中度增高，通常＜1 g/L，氯化物和糖正常，個別病例晚期糖降低，須與結核性及真菌性腦膜炎鑒別。3%～5%的病例發病數日內CSF正常，再次復查出現異常。

4.3 腦脊液免疫學檢查 ①ELISA法檢測：HSV抗原，P/N≥2∶1為陽性，早期檢測腦脊液HSV抗原陰性可作為排除本病的依據；②用E L I S A、免疫印跡法和間接免疫熒光檢測H S V特異性I g M、I g G抗體，病程中≥2次抗體滴度呈4倍以上增高有確診價值。抗體通常出現于發生HSE后8～12 d或更晚，持續到30日內，血清/CSF IgG抗體比值＜20∶1提示該抗體為鞘內合成。H S E發病2周后PCR檢測HSV-Ⅰ DNA可轉陰，可檢測CSF特異性抗體。

4.4 腦組織活檢 鏡下可見特征性出血性壞死病變；電鏡見細胞核內包涵體中的病毒顆粒壞死區及鄰近的少突膠質細胞及神經細胞核內有多個包涵體。聚合酶鏈反應(PCR)或原位雜交可檢測腦組織標本病毒核酸。H S V病毒分離與培養特異性高，但耗時長，腦活檢不易接受，漸被C S F的P C R檢測所取代。

4.5 病原學檢查 P C R診斷H S E特異性和敏感性高，可早期診斷。Lakeman等用PCR檢測腦活檢證實的54例HSE患者腦脊液，53例陽性。Aurelius等用巢式PCR檢測93例發病3周經HSV分離證實的HSE患者腦脊液，88例陽性，檢測非HSE腦炎60例無1例陽性。國內有學者采用三條引物巢式P C R檢測HSV-Ⅰ DNA，特異性實驗證實引物對HSV-Ⅱ、C M V、H Z V、E B V無擴增。H S E發病1～2日H S V-Ⅰ DNA可為陰性，之后逐漸增加，應在3 d后復查，發病2周內送檢。

4.6 腦電圖檢查 H S E發病1周內可出現異常，以顳葉為中心彌散性高波幅慢波，異常率約80%，以及一或兩側同時出現棘波、銳波或慢波，周期為1～4 s、持續時間＜1 s。Whitley發現81%的HSE病例有與病灶部位一致的異常波；龜井報道99例H S E，99%腦電異常，廣泛性異常86%、局灶性異常76%。周期性同步放電(PSD)發生率為28%～63%出現于發病2～15 d內，最具診斷價值，亦可見周期性一側癇性放電(PLED)。

4.7 影像學檢查 C T檢查：約90%以上的患者C T可見局灶性低密度灶，多在顳葉皮質，有占位效應如中線移位和線性增強，但發病1周內多為正常。M R I檢查：較C T敏感，對H S E有較高的診斷價值。病灶T1W I為輕度低信號，T2W I呈高信號，出血時T1W I和T2W I均為混合性信號，占位效應及腦水腫。病初數日病灶無增強效應，亞急性期常見腦回狀、結節狀、軟腦膜或血管內增強。T2W I可用作抗病毒治療隨訪觀察。磁共振光譜技術可證實H S V病灶內神經元喪失區和代謝改變區。

5 診斷

5.1 臨床診斷依據 口唇或生殖道皰疹史，或本次發病有皮膚、黏膜皰疹。起病急，病情重，有發熱、咳嗽等上呼吸道感染的前驅癥狀。明顯精神行為異常、抽搐、意識障礙及早期出現的局灶性神經系統損害體征。

5.2 化驗及輔助檢查依據 血常規檢查：可見白細胞輕度增高。

腦電圖(EEG)：常出現彌漫性高波幅慢波，以單側或雙側顳、額區異常更明顯，甚至可出現顳區的尖波與棘波。

頭顱C T檢查：大約有50%的H S E患者出現局灶性異常(一側或兩側顳葉和額葉低密度灶)，若在低密度灶中有點狀高密度灶，提示有出血。在HSE癥狀出現后的最初4～5 d內，頭顱CT檢查可能是正常的，此時頭顱M R I對早期診斷和顯示病變區域幫助較大，典型表現為在顳葉內側、額葉眶面、島葉皮質和扣帶回出現局灶性水腫，MRI的T2相上為高信號，在FLAIR相上更為明顯。盡管90%的患者在1周內可以出現上述表現，但一周內MRI正常不能排除診斷。

腦脊液(C S F)常規檢查：壓力正常或輕度增高，重癥者可明顯增高；有核細胞數增多(50～100)×106/L，可高達1 000×106/L，以淋巴細胞為主，可有紅細胞數增多，除外腰椎穿刺損傷則提示出血性壞死性腦炎；蛋白質呈輕、中度增高，糖與氯化物正常。

CSF病原學檢查：①檢測HSV特異性IgM、IgG抗體：采用Western印跡法、間接免疫熒光測定及酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，采用雙份血清和雙份腦脊液做HSV-Ⅰ抗體的動態觀察，雙份腦脊液抗體有增高的趨勢，滴度在1∶80以上，病程中≥2次抗體滴度呈4倍以上增加，血與腦脊液的抗體比值＜40，均可確診。②檢測C S F中H S V-D N A：用P C R檢測病毒D N A，可早期快速診斷，標本最好在發病后2周內送檢。

腦活檢：腦活檢是診斷單純皰疹病毒性腦炎的金標準。可發現非特異性的炎性改變，細胞核內出現嗜酸性包涵體，電鏡下可發現細胞內病毒顆粒。

5.3 確診依據 雙份血清和腦脊液檢查發現H S V特異性抗體有顯著變化趨勢。腦組織活檢或病理發現組織細胞核內包涵體，或原位雜交發現H S V病毒核酸。C S F的P C R檢測發現該病毒D N A。腦組織或CSF標本HSV分離、培養和鑒定。

6 治療

早期診斷和治療是降低本病死亡率的關鍵，主要包括抗病毒治療，輔以免疫治療和對癥支持治療。

6.1 抗病毒藥物治療

6.1.1 阿昔洛韋 阿昔洛韋為一種鳥嘌呤衍生物，能抑制病毒D N A的合成。阿昔洛韋首先在病毒感染的細胞內，經病毒胸苷激酶作用轉化為單磷酸阿昔洛韋，再經宿主細胞中激酶作用轉變為三磷酸阿昔洛韋，與DNA合成的底物2’-脫氧尿苷發生競爭，阻斷病毒D N A鏈的合成。常用劑量為15～30 mg/(kg·d)，分3次靜脈滴注，連用14～21 d。若病情較重，可延長治療時間或再重復治療1個療程。不良反應有譫妄、震顫、皮疹、血尿、血清轉氨酶暫時性升高等。對臨床疑診又無條件作腦脊液病原學檢查的病例可用阿昔洛韋進行診斷性治療。近年已發現對阿昔洛韋耐藥的HSV株，這類患者可試用膦甲酸鈉和西多福韋治療。

6.1.2 更昔洛韋 更昔洛韋抗H S V的療效是阿昔洛韋的25～100倍，具有更強更廣譜的抗H S V作用和更低的毒性。對阿昔洛韋耐藥并有D N A聚合酶改變的H S V突變株對更昔洛韋亦敏感。用量是5～10 mg/(kg·d)，1次/12 h，靜脈滴注，療程14～21 d。主要不良反應是腎功能損害和骨髓抑制(中性白細胞、血小板減少)，并與劑量相關，停藥后可恢復。

6.2 免疫治療

6.2.1 干擾素 干擾素是細胞經病毒感染后產生的一組高活性糖蛋白，具有廣譜抗病毒活性，而對宿主細胞損害極小。α-干擾素治療劑量為60×106IU/d，連續肌內注射30 d；亦可用β-干擾素全身用藥與鞘內注射聯合治療。

6.2.2 轉移因子 可使正常淋巴細胞致敏而轉化為免疫淋巴細胞，治療劑量為皮下注射每次1支，每周1～2次。

6.3 腎上腺皮質激素 對糖皮質激素治療本病尚有爭議，但腎上腺皮質激素能控制H S E炎癥反應和減輕水腫，對病情危重、頭顱C T見出血性壞死灶以及腦脊液白細胞和紅細胞明顯增多者可酌情使用。地塞米松10～15 mg，靜脈滴注，1次/d，連用10～14 d；或甲潑尼龍800～1 000 mg，靜脈滴注，1次/d，連用3～5 d后改用潑尼松口服，60 mg/d清晨頓服，以后逐漸減量。

6.4 抗菌治療 如果在H S E基礎上合并細菌或真菌感染時應根據藥敏結果采用適當的抗生素或抗真菌治療。

6.5 對癥支持治療 高熱可物理降溫，抽搐、精神錯亂及躁動不安患者應控制癇性發作、鎮靜或安定劑等治療；嚴重腦水腫及顱內壓增高可用脫水藥，以及早期短程應用甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療，連用3～5 d。重癥及昏迷患者注意維持營養，水及電解質平衡，保持呼吸道通暢，加強護理，防治壓瘡、肺炎及泌尿系感染等并發癥。恢復期積極采取理療和康復治療，以便促進神經功能恢復。