甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期頭頸部腫瘤患者的療效與安全性

羅利瓊 童 倩 雷希君 曾慧明 蔡 宇 丁 濱

（武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院腫瘤科，湖北 武漢 430064）

對(duì)于頭頸部腫瘤患者，含鉑兩藥化療方案為其臨床標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，紫杉類藥物的臨床應(yīng)用療效并未顯示出具有延長(zhǎng)患者生存期的優(yōu)勢(shì)[1-2]，化療在晚期頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者中的治療效果具有一定的局限性[3-4]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在頭頸部腫瘤中存在過(guò)量表達(dá)的情況[5-6]。甲磺酸阿帕替尼對(duì)于胃癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等多種腫瘤的療效顯著[7-8]。本研究通過(guò)回顧性分析并探討甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期頭頸部腫瘤患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院腫瘤科2015年10月至2019年10月診治的40例晚期頭頸部腫瘤患者。其中男性21例，女性19例；年齡47～80歲，中位年齡56.30歲；20例有長(zhǎng)期吸煙史；腫瘤部位：鼻咽16例，上頜竇3例，口腔部10例，下咽部5 例，喉癌6例；病理類型：鱗癌26例，腺癌4例，未分化癌8例，腺樣囊性癌2例；KPS評(píng)分≥80分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。所有患者的臨床資料完整，并至少具有一個(gè)可評(píng)價(jià)病灶。根據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組和觀察組，每組20例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②接受替吉奧膠囊或接受低劑量甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療，簽署藥物超適應(yīng)證治療同意書(shū)；③在本研究之前均接受一線及一線以上治療后失敗、疾病發(fā)生進(jìn)展或者復(fù)發(fā)的晚期頭頸部腫瘤；④拒絕繼續(xù)靜脈化療或西妥昔單抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并第二原發(fā)癌；②合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，依從性差；③相關(guān)治療禁忌證者，如合并大出血傾向或嚴(yán)重原發(fā)性高血壓者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 接受替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150）治療，80～120 mg/d，連續(xù)治療14 d，停藥7 d，每3周為1個(gè)周期。

1.3.2 觀察組 接受替吉奧膠囊聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療，替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150），80～120 mg/d，連續(xù)治療14 d，停藥7 d，每3周為一個(gè)周期；甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）治療，250 mg/d，連續(xù)治療28 d，每4周為1個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物不良反應(yīng)時(shí)停藥。兩組服藥后每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。②統(tǒng)計(jì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期。③統(tǒng)計(jì)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算PFS、總生存期。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）的比較 全部患者均完成了2個(gè)周期以上的治療，平均治療4個(gè)周期。對(duì)照組：完全緩解0例，部分緩解5例，疾病穩(wěn)定8例，疾病進(jìn)展7例，ORR為25.00%，DCR為65.00%。觀察組：完全緩解0例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定9例，疾病進(jìn)5例，ORR為30.00%，DCR為75.00%。兩組患者的ORR和DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者PFS和總生存期的比較 截至到2019年10月，對(duì)照組PFS為2.8～6.2個(gè)月，中位PFS為3.3個(gè)月，總生存期為3.6～11.2個(gè)月，中位總生存期為5.7個(gè)月；觀察組PFS為3.3～7.8個(gè)月，中位PFS為4.2個(gè)月，總生存期為6.2～18.4個(gè)月，中位總生存期為9.5個(gè)月，其中2例患者在治療1～2個(gè)周期后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。兩組患者的中位PFS比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者中位總生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 對(duì)照組和觀察組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.00%（6/20）和35.00%（7/20），以Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)為主。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

替吉奧為治療胃癌、食管癌、頭頸部癌和非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的重要治療藥物。甲磺酸阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑，能降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度[9]。相關(guān)研究結(jié)果證明，甲磺酸阿帕替尼在胃癌、肺癌及肝癌等多種晚期實(shí)體腫瘤中具有抗腫瘤活性的作用[10]。

一項(xiàng)ACTS-HNC研究回顧性分析了180例采用根治性放化療治療的頭頸部局部晚期鱗癌患者的臨床資料，在總生存期和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率等方面，替吉奧膠囊優(yōu)于替加氟/尿嘧啶，替吉奧膠囊可作為患者治療后的一種選擇[11]。在奈達(dá)鉑和替吉奧膠囊聯(lián)合放化療治療頭頸部鱗癌患者的研究中顯示[12]：原發(fā)性腫瘤和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤的完全緩解率分別為94.3%和79.3%，5年總生存率為79.5%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為73.7%，主要急性不良反應(yīng)為骨髓抑制、黏膜炎和皮炎等。對(duì)于合并部分并發(fā)癥和需要門(mén)診治療的患者，奈達(dá)鉑和 替吉奧膠囊聯(lián)合應(yīng)用可代替順鉑和5-氟尿嘧啶治療，并可作為一種更加安全的治療方案。低劑量甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合 替吉奧膠囊在鼻咽癌晚期患者的二線及以上治療中獲得了較好的臨床效果[13]，其客觀有效率為34.1%，疾病控制率為80.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.7個(gè)月，中位總生存期為22.1個(gè)月，2年生存率為41.5%，在兩藥聯(lián)合治療的過(guò)程中，其不良反應(yīng)輕微且患者可耐受。在甲磺酸阿帕替尼和 替吉奧膠囊聯(lián)合治療晚期頭頸部腫瘤小樣本中，臨床觀察結(jié)果顯示[14]：①在甲磺酸阿帕替尼和替吉奧膠囊治療后的15 d隨訪中，2例患者的病灶出現(xiàn)部分緩解；在第1個(gè)月的隨訪中，可測(cè)量病灶持續(xù)縮小。②在第4個(gè)月隨訪中1例患者的病灶出現(xiàn)疾病進(jìn)展。甲磺酸阿帕替尼和 替吉奧膠囊聯(lián)合治療可作為晚期頭頸部腫瘤患者的一種額外治療選擇，但在晚期頭頸部腫瘤患者中的療效和安全性需要在大規(guī)模的前瞻性研究中進(jìn)一步評(píng)估。

本研究中采用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧膠囊對(duì)晚期頭頸部腫瘤患者進(jìn)行治療，兩組患者的ORR和DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的中位PFS比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但在總生存期上，對(duì)照組患者總生存期為3.6～11.2個(gè)月，中位總生存期為5.7個(gè)月；觀察組患者總生存期為6.2～18.4個(gè)月，中位總生存期為9.5個(gè)月，兩組數(shù)據(jù)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示：甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧化療方案治療晚期頭頸部腫瘤患者的療效優(yōu)于單藥替吉奧膠囊，兩藥聯(lián)合治療可延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間。本研究中兩組患者不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，患者對(duì)藥物的耐受性良好。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼和替吉奧膠囊聯(lián)合治療晚期頭頸部腫瘤患者具有一定的可行性。