慢性阻塞性肺疾病穩定期西藥治療的臨床進展

王麗

作者單位：300270 天津，天津市濱海新區大港醫院呼吸科

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病與機體炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調、營養、外界環境變化、有害氣體或顆粒物刺激等多種因素有關，其病理改變為慢性氣道炎癥、氣道分泌過多黏液、氣道壁發生組織損傷與自我過度修復，從而引起氣道結構重塑和氣道管腔狹窄，發生進行性氣流受限。對我國7個地區的研究顯示，＞40歲人群中COPD的發病率為8.2%[1]。據全球疾病負擔研究項目(GBDS)和世界衛生組織(WHO)預測，到2020年，COPD將成為世界第三大死因和第五大疾病經濟負擔[2]。COPD穩定期患者，其咳嗽、氣喘等癥狀相對較輕，基本上能夠恢復到急性加重前，因此，對COPD穩定期患者進行適當干預，在推遲急性發作和改善肺功能上具有重要意義。筆者對近年來COPD穩定期的西藥治療臨床研究進展進行總結。現報告如下。

1 COPD穩定期的治療方案

COPD穩定期患者根據肺功能進行嚴重程度分級后，不同級別推薦的治療方案具體如下。Ⅰ級(輕度)：應避免危險因素；接種流感疫苗；按需使用短效支氣管舒張劑。Ⅱ級(中度)：在上一級治療基礎上，規律應用一種或多種長效支氣管舒張劑；康復治療。Ⅲ級(重度)：在上一級治療基礎上，反復急性發作者可吸入糖皮質激素。Ⅳ級(極重度)：在上一級治療基礎上，如有呼吸衰竭，應長期氧療，可考慮外科治療。

2 支氣管擴張劑

支氣管擴張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，可松弛支氣管平滑肌、擴張支氣管、緩解氣流受限。穩定期患者短期按需應用可緩解癥狀，長期規律應用可起到預防急性加重和減輕癥狀的作用，可增加運動耐力，但不能使所有患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)都得到改善。支氣管擴張劑首選吸入治療，不良反應小于口服[3]。

2.12受體激動劑β2受體激動劑的作用靶點，主要是氣道平滑肌細胞以及肥大細胞表面的β2受體，通過松弛氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿性細胞脫顆粒及其介質釋放，降低微血管通透性，提高氣道上皮纖毛擺動能力，減輕臨床癥狀。

2.1.1 沙丁胺醇 沙丁胺醇為短效定量霧化吸入劑，主要用于緩解癥狀，按需使用，數分鐘內開始起效，15～30 min達到峰值，療效持續4～5 h。每次劑量100～200 μg(每噴100 μg)，24 h內不超過8～12噴。沙丁胺醇使用的常見不良反應主要是肌肉震顫、心悸等，過量可致心律失常。有研究表明，COPD穩定期患者吸入沙丁胺醇氣霧劑治療后，其臨床癥狀體征和肺功能都得到有效改善[4]。2.1.2 奧達特羅 奧達特羅為新一代長效β2受體激動劑。研究顯示，奧達特羅每天一次小劑量使用可使支氣管擴張作用持續24 h，且具有簡便易行、患者依從性好、不良反應小等優點。對奧達特羅治療COPD的療效和安全性進行Meta分析表明，奧達特羅治療穩定期COPD可有效改善患者肺功能，延緩C O P D進展，并且不會增加不良反應[5]。

2.2 抗膽堿能藥物拮抗M3受體是COPD穩定期治療的關鍵靶點之一。COPD患者氣道及肺組織中的M3受體存在數量和(或)功能上異常，從而引起可逆性膽堿能性呼吸道收縮痙攣，引起氣道阻塞，抗膽堿能藥物主要針對這一環節進行干預[6]。

2.2.1 異丙托 溴銨 異丙托溴銨氣霧劑定量吸入時，開始作用時間比沙丁胺醇等短效β2受體激動劑慢，但持續時間長，30～90 min達最大效果，維持6～8 h，劑量為40～80 μg(每撳40 μg)，3～4次/d。該藥副作用小，長期吸入可改善COPD患者的健康狀況，增加深吸氣量(IC)，減少呼氣末肺容積(EELV)，進而改善呼吸困難，提高運動耐力和生活質量，也可降低急性加重的發生頻率。研究表明，COPD穩定期患者長期應用異丙托溴銨氣霧劑吸入，能夠有效提高患者基礎肺功能，改善生活質量，療效優于口服茶堿緩釋片[7]。

2.2.2 噻托溴銨 藥理學實驗表明，吸入噻托溴銨可減輕COPD模型小鼠機體炎癥反應，抑制血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)升高，減少氣道壁膠原沉著及平滑肌增生，提示該藥除具有擴張支氣管作用外，還具有抗炎和減少氣道重塑的作用[8]。一項對合并哮喘的COPD患者研究表明，噻托溴銨的療效優于異丙托溴銨，且前者較后者更能降低患者炎性因子水平，減少COPD急性加重次數，提高肺功能[9]。

2.2.3 阿地溴銨 阿地溴銨屬于新一代長效膽堿能M3受體拮抗劑，該藥起效快于噻托溴銨，可與M3受體高度特異性結合，其擴張支氣管作用強而且對心率影響小，具有很好的耐受性。一項針對阿地溴銨對COPD患者肺功能和生存質量影響的文獻研究表明，阿地溴銨能夠改善患者FEV1、提高運動耐力、減輕癥狀，減少急性加重和夜間發作次數，降低治療費用，每日吸入兩次用藥簡便[10]。

2.3 茶堿類藥物茶堿類藥物具有解除氣道平滑肌痙攣、抗炎、調節免疫等作用，廣泛應用于COPD的治療。研究表明，氨茶堿灌胃后COPD模型大鼠支氣管肺泡灌洗液中白介素-8(IL-8)、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平及肺組織核因子-κB等表達水平均降低，提示氨茶堿可抑制核因子-κB活性，從而降低炎癥介質水平，改善氣道炎癥狀況[11]。研究顯示，多索茶堿治療COPD的效果優于氨茶堿，患者有更好的耐受性[12]；而且多索茶堿能夠有效改善患者氣道重塑，調控血清和痰液炎性指標[13]。

3 吸入性糖皮質激素(ICS)

COPD患者不建議長期口服糖皮質激素治療，推薦采取ICS。盡管COPD穩定期患者長期應用ICS治療并不能阻止其FEV1下降，但對于FEV1＜60%預計值并且有反復急性加重的患者而言，長期規律的吸入糖皮質激素能夠減少其急性加重的發生頻率，改善生活質量；聯合使用ICS和β2受體激動劑，比各自單用效果更好；對于FEV1＜60%預計值的患者，聯合使用ICS和β2受體激動劑，可以有效延緩肺功能的下降速度。研究表明，ICS單獨或聯合長效β2-激動劑與COPD患者肺炎的發生風險增加有關，但對肺炎相關死亡率無影響，應詳細評估ICS與肺炎的相關性，并檢驗該風險與劑量之間關系[14]。有學者認為，應將乙酰甲膽堿激發試驗作為COPD患者是否吸入糖皮質激素治療的指標，乙酰甲膽堿激發試驗陽性者應用ICS治療后，患者呼吸困難評分能夠得到有效改善[15]。

4 其他

祛痰劑有利于氣道引流通暢，改善通氣功能，常用藥物有氨溴索和溴己新。N-乙酰半胱氨酸是一種具有抗氧化作用的黏液溶解劑，COPD穩定期肺功能Ⅱ～Ⅲ級患者給予6個月N-乙酰半胱氨酸治療后，多項肺功能指標出現好轉，且不良反應較少[16]。研究表明，標準桃金娘油可用于治療COPD，而且在改善血氣指標方面的效果優于鹽酸氨溴索[17]。接種流感疫苗可有效預防老年COPD穩定期患者急性發作，避免不必要的住院治療，安全性好，可操作性強。選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑能夠抑制環磷酸腺苷(cAMP)/環磷酸鳥苷(cGMP)水解，增加cAMP/cGMP在炎癥細胞內濃度，有助于預防COPD發作[18]。董苗等[19]認為，PDE4抑制劑羅氟司特能夠改善COPD患者肺功能，減少急性發作次數，但其長期療效及安全性尚有待進一步論證。

5 小結

盡管COPD的發病機制目前尚不十分明確，但已證實其發生與多種環境因素和自身因素長期相互作用有關，COPD穩定期患者采取干預措施能夠有效減少急性發作次數、改善炎癥水平和肺功能。近年來，在COPD穩定期治療方面積累了許多實驗與臨床研究經驗，一些原有藥物的療效得到了更多肯定，或其新的作用得以發現；另外，新藥物、新的作用靶點正在不斷研究論證中，有較多藥物已經投入臨床使用，療效已經得到證實。但藥物治療COPD也有一定的不足，在未來，藥物與非藥物聯合治療很有可能成為臨床治療COPD穩定期的發展方向。