新型冠狀病毒肺炎治療聯合用藥潛在藥品不良反應分析*

楊 勇，張 靈，姚 敏，沈 浩，路文柯，何元媛，張子雨，薩日娜，孟 敏

（1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，四川 成都610072；2.四川省資陽市人民醫院藥學部，四川資陽641300；3.電子科技大學醫學院，四川 成都610054；4.北京中醫藥大學，北京100105；5.甘肅省人民醫院藥劑科，甘肅 蘭州730000）

為應對2019年12月以來暴發的新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情，國家衛生健康委員會（簡稱國家衛健委）陸續出臺了多項防控措施[1]。2020年3月4日，國家衛健委又與國家中醫藥管理局聯合發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[2]（以下簡稱《診療方案》）。在此，針對常見治療方案，結合武漢方艙醫院和定點抗疫醫院的臨床藥學實踐，分析其中防疫所用治療藥物的相互作用，闡述潛在的藥品不良反應，明確藥學監護要點，為臨床藥師和醫師提供參考，保障患者用藥安全。現報道如下。

1 資料與方法

選擇《診療方案》藥物治療品種推薦、武漢方艙醫院和定點抗疫醫院常用的36個藥品品種。依據藥品說明書、丁香園用藥助手、《新編藥物學》中的藥品信息，檢索中國知網、維普、萬方、Micromedex數據庫及UpToDate臨床顧問等藥品信息；結合臨床藥學實踐經驗，對《診療方案》推薦的抗病毒藥物和中藥的相互作用、注意事項進行分析，并提出藥學監護重點內容；對武漢方艙醫院和抗新冠肺炎疫情定點醫院使用的36個藥品進行匹配聯用分析，對應其相互作用及不良反應，分析藥品的藥學監護重點內容。

2 結果

2.1 抗新型冠狀病毒西藥的相互作用及藥學監護

2.1.1 磷酸氯喹

不良反應：可引起眼部、胃腸道、血液系統和神經系統不良反應，常見頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、各種皮疹等，嚴重不良反應少見。長期使用可引起神經肌病、視網膜病變。氯喹可引起QT間期延長，通過CYP3A4代謝，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏者會發生溶血[3]。

常見藥物相互作用：與氯丙嗪合用易加重肝臟損害；通過CYP3A4和CYP2D6代謝，并可導致Q-T間隔，為了避免兩方面的影響，盡量不與克拉霉素和伏立康唑聯用[4]，與可導致Q-T間隔延長的藥物莫西沙西等慎聯用；與肝素或青霉胺合用可增加出血機會；洋地黃化后應用本品易引起心臟傳導阻滯，不推薦與洋地黃類合用；可增加環孢素和地高辛血藥濃度。

藥學監護要點：監測腹瀉等常見不良反應，提高用藥依從性；監測血常規、心電圖；監測畏光、色視受損、視力下降等不良反應。

2.1.2 阿比多爾

常見不良反應：多為消化道反應。

常見藥物相互作用：根據藥品說明書、臨床研究和病例對照研究[5-6]，尚未發現與阿比多爾發生相互作用的藥物，且病例研究中觀察到很多病例同時使用了抗菌藥物治療，也未見明顯相互作用。

藥學監護要點：監測惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應，必要時對癥處理；監測患者血清轉氨酶水平；監測心率。

2.1.3 α-干擾素

常見不良反應：惡心、嘔吐、頭暈、發熱等。

常見藥物相互作用：據報道，霧化吸入和靜脈注射的不良反應發生率相當；生物學活性劑量下對霧化吸入給藥耐受性良好；未見明確的藥物相互作用[7-9]。

藥學監護要點：重點監測惡心、嘔吐、頭暈、發熱等不良反應。

2.1.4 利巴韋林

不良反應：以全身性及給藥部位各種反應為主，如疲乏、發熱、體質量降低；胃腸系統疾病，如惡心、嘔吐、腹瀉；血液及淋巴系統不良事件報告例數較多，如貧血、血小板減少癥、中性粒細胞及白細胞計數降低、血紅蛋白降低[10]。

常見藥物相互作用：可能導致去羥肌苷介導的線粒體毒性風險增加，導致致命或非致命的乳酸性酸中毒、致命肝衰竭、周圍神經病變或胰腺炎；與拉米夫定同用，毒性相加；與齊多夫定同用，可降低后者療效、導致肝功能失代償、增加血液毒性風險；可增加硫唑嘌呤引起的骨髓毒性風險；與扎西他濱、司他夫定合用可導致致命性和非致命性乳酸性酸中毒；可抑制華法林作用。

藥學監護要點[10-11]：重點監測血常規；監測血糖和電解質水平；監測血清淀粉酶和血清脂肪酶、尿酸水平；關注腹瀉、嘔吐等消化系統不良反應。

2.1.5 洛匹那韋/利托那韋

常見不良反應：基于FAERS數據庫的分析顯示，常見不良反應主要有胎兒異常（28%）、胃腸系統損害（15%）、全身性損害（14%）、肝膽系統損害（9%）、代謝和營養障礙（9%）；合并用藥可能增加不良反應發生風險[12]。

常見藥物相互作用：為肝藥酶P450同工酶CYP3A的抑制劑，可導致很多經此酶系代謝的藥物濃度升高，引起嚴重和/或致命不良事件，如羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑阿托伐他汀，α-腎上腺素受體拮抗劑阿夫唑嗪，抗組胺藥阿司咪唑、特非那定，麥角衍生物麥角新堿、二氫麥角胺，胃腸動力藥西沙比利，精神抑制藥匹莫齊特，5-磷酸二酯酶（PDE5）酶抑制劑西地那非，鎮靜催眠藥咪達唑侖、三唑侖；還可能影響很多藥物的血藥濃度，應根據本藥的血藥濃度調整藥物劑量，如華法林，抗菌藥物克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑，免疫抑制劑環孢素、他克莫司，抗結核藥利福平，抗驚厥藥卡馬西平等。

藥學監護要點：監測血糖、血脂水平；監測肝功能；進食時服用增加吸收的藥物；監測惡心、嘔吐、腹瀉等常見消化道不良反應。

2.1.6 其他

另外，《診療方案》指出，抗病毒治療時不建議同時使用3種及其以上的抗病毒藥物治療，一旦出現不可耐受的毒副作用應及時停用，臨床藥師需密切監測多藥聯合抗病毒治療患者。

2.1.7 西藥聯合用藥潛在不良反應及藥學監護要點

根據《診療方案》推薦，結合武漢方艙醫院和定點一線醫院的臨床實踐，在抗病毒治療基礎上，常聯合抗菌藥物、止咳化痰藥、抗高血壓藥、降血糖藥等，藥物相互作用較復雜。本研究中總結了西藥品種的藥物相互作用和藥學監護要點，結果36個西藥藥品品種存在較多相互作用，有發生潛在不良反應的可能性。詳見表1。

2.2 抗新型冠狀病毒中藥的潛在不良反應及藥學監護

2.2.1 醫學觀察期

《診療方案》推薦藥物為藿香正氣制劑（膠囊、丸、水、口服液），金花清感顆粒和疏風解毒膠囊。對于功能主治相似的藥品，根據癥狀的差異應個體化選擇，如體溫較高的患者或密切接觸者，可首選清熱解毒力強的金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒），若舌苔黃厚膩、濕熱較盛者，祛濕力強的疏風解毒膠囊（顆粒）則更合適。

藿香正氣制劑（膠囊、丸、水、口服液）含毒性藥品生半夏，不宜與含烏頭類中藥聯用；藿香正氣水含有乙醇，應避免與替硝唑、甲硝唑、呋喃唑酮、頭孢曲松、頭孢哌酮等藥物合用，以防出現雙硫侖樣反應。另外，藿香正氣水與多潘立酮合用有可能會出現藥效拮抗[13]。金花清感顆粒，脾胃虛寒者、有肝臟病史或肝功能異常者慎用；含麻黃，運動員、高血壓、心臟病患者均應慎用；不宜在服藥期間同時服用滋補性中藥，如生血寶合劑；含有苦寒藥物，服用時間不可過長，以防過服損耗陽氣，引起氣血凝滯。疏風解毒膠囊不宜同時服用滋補性中藥，含有苦寒藥物，服用時間不可過長，以防過服損耗陽氣，引起氣血凝滯。

2.2.2 臨床治療期

1）中藥湯劑

為方便對《診療方案》中方劑進行描述，按方艙醫院協定處方命名方式進行命名，“證型+湯”，如濕毒郁肺湯、疫毒閉肺湯。

肺脾氣虛湯方中，半夏為毒性藥品，半夏反烏頭，注意不能與含烏頭藥品同用；麻黃有升壓作用，與某些化學藥物如強心苷類、抗心律失常藥、抗高血壓藥合用會誘發強心苷中毒和心律失常，導致嚴重低血壓。使用清肺排毒湯、寒濕郁肺湯、濕毒郁肺湯、寒濕阻肺湯、疫毒閉肺湯時，需監護患者的血壓和臨床體征。生石膏大寒，故使用清肺排毒湯、寒濕郁肺湯、濕毒郁肺湯、疫毒閉肺湯、氣營兩燔湯、氣陰兩虛湯時，需監護患者大便性狀，判斷脾胃功能，及時調整用量。清肺排毒湯的細辛和濕毒郁肺湯的苦杏仁超《中國藥典》使用劑量。細辛有毒，含馬兜鈴酸是腎毒性的物質基礎，且清肺排毒湯多和西藥治療方案合用，很多西藥經肝腎代謝，故需密切監測腎功能。苦杏仁毒性主要臨床表現為惡心、嘔吐、口中苦澀、腹痛、腹瀉、頭痛、頭暈、心悸、血壓升高等，嚴重者血壓下降、意識喪失、瞳孔散大，可因呼吸中樞麻痹而死亡[14]，使用濕毒郁肺湯時需監測臨床及相應指標。內閉外脫湯方中黑順片有毒，使用時監測患者的心律失常、血壓下降、呼吸抑制等心臟毒性，寒痹證用蘇合香丸送服，熱痹證用安宮牛黃丸送服；因含雄黃，故不宜與硝酸鹽、硫酸鹽類同服，否則可使雄黃所含硫化砷氧化，增加毒性。方艙醫院醫師反饋，寒濕郁肺湯有口腔潰瘍不良反應，臨床藥師可加強監測，出現后可減半處方量服用，如無緩解可中醫會診辨證加減處方。

2）中藥注射劑

喜炎平注射液安全性較佳[15]，但仍建議對首次使用的患者加強監測；用藥過程應密切觀察用藥反應，特別是用藥開始30 min；如熱象已退，應及時停藥，免傷陽氣；避免配伍輸液，或應先滴注后沖洗輸液管或更換輸液管后再輸注其他注射液。血必凈注射液注意30～40 min輸注完成，輸注30 min內監測呼吸困難、心悸等不良反應。熱毒寧注射液對既往有溶血（血膽紅素輕度增高或尿膽原陽性者）現象發生者慎用；配制濃度不低于1∶4（藥液∶溶劑），現用現配，滴速不宜過快。生脈注射液必須現配現用，因含人參，不宜與五靈脂、藜蘆同用，監測發熱和全身損害的不良反應。參附注射液的滴速不宜過快，兒童及年老體弱者以20～40滴/分為宜，成人以40～60滴/分為宜；不宜與中藥半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及、五靈脂、藜蘆等同用；若心絞痛持續發作，宜加服硝酸酯類藥物。參麥注射液不宜與中藥藜蘆和五靈脂同用。《診療方案》對痰熱清注射液的推薦劑量偏大，應注意監測不良反應和肝功能。使用醒腦靜注射液需監測肝功能。

3 討論

3.1 加強中西藥聯用的不良反應風險防控

《診冶方案》推薦了數種中藥注射劑和中藥湯劑聯合西藥治療新冠肺炎，藥物相互作用復雜，循證醫學證據欠缺，存在潛在不良反應發生風險。建議臨床藥師整體看待治療方案，評估西-西、西-中、中-中的藥物相互作用，加強監測中藥注射劑滴注的過敏反應、臨床癥狀、肝腎功能。中藥注射劑盡量現配現用，控制輸注速率，可考慮序貫治療。研究表明，中、西藥序貫使用所致不良反應確實存在“時間窗”現象，在“時間窗”之后間隔用藥可顯著降低不良反應發生風險[16]。

3.2 加強個體化用藥監護

在對新冠肺炎的治療中，臨床藥學工作者除了要評估聯合用藥潛在藥品不良反應和藥物相互作用外，還應重點監測特殊人群的藥物有效性和安全性，進行個體化用藥監護。

3.3 研究的局限性

對中藥的相互作用僅敘述了藥學監護要點，未作深入剖析，可根據《新型冠狀病毒肺炎中藥合理使用專家共識（第一版）》[17]制訂個體化的用藥監護方案；用藥監護內容只簡單地匯總了臨床實踐中常見重點監護內容，不夠全面；對特殊人群用藥的相互作用及不良反應未作探討。

致謝：特別感謝全國支援武漢抗疫一線的全體藥師和后援專家團所提供的素材。