益生菌治療妊娠期便秘療效的Meta分析*

黃玉普，李運明，李 希，謝夢瑤，劉 穎

（1.四川省第二中醫醫院，四川 成都610031；2.中國人民解放軍西部戰區總醫院信息科，四川 成都610083）

全球范圍便秘的患病率為0.70%～29.6%[1]，由于特殊的解剖特點、生理特性與心理因素，妊娠期便秘更常見，國外報道發生率高達40%[2]。妊娠期便秘發生的主要原因是妊娠期黃體產生大量孕激素，使腸道平滑肌張力和活動減弱，糞便在腸中積留時間延長，水分逐漸被吸收，導致大便干結而便秘。另外，妊娠期運動減少及飲食生活改變，會導致腸道內有益菌數量大量減少，腸道水分減少，蠕動減慢，均可引起或加重便秘。妊娠期便秘危及母體及胎兒，可引起腹痛、腹脹，嚴重者可導致腸梗阻，并發早產。分娩時，堆積在腸管中的糞便妨礙胎兒下降，導致產程延長甚至難產，還會引起生殖系統疾病[3-4]。益生菌可促進腸道蠕動，能直接補充腸道內生理性菌群，降低腸腔pH，改善腸道內的微生態環境，促進腸道運動，加快結腸傳輸，同時減少腸道對有害物質的吸收，并能軟化糞便，促進其排出[5-6]。本研究中對國內外近年來益生菌治療妊娠期便秘的效果進行了系統評價，為妊娠期便秘的臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照試驗（RCTs）；研究對象根據公認的診斷標準（RomeⅢ診斷標準）診斷為妊娠期便秘；干預措施，試驗組患者給予益生菌，對照組患者給予安慰劑或其他藥物（如小麥纖維素）或生活干預；結局指標，臨床總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%，根據“中國慢性便秘的診療指南”（2007版）制訂的標準評價臨床療效；排便頻次。

排除標準：合并使用影響益生菌的藥物（如抗生素或其他微生態制劑，包括酸奶等）；合并其他影響腸道微生態的疾病（如炎癥性腸病等）；無法獲取全文或缺失以上結局指標數據的文獻；重復發表文獻；非中、英文文獻。

1.2 檢索策略

檢索數據庫包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，CBM，以及中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫WanFangData。檢索時間均從中國知網建庫至2018年12月，收集國內外應用益生菌治療妊娠期便秘的所有RCTs。英文檢索詞包括probiotics，prebiotics，synbiotics，Lactobacillus，Bifidobacterium，Saccharomyces，Bacilluscoagulans，pregnancy，pregnant，gestation，gravidity，fetation，conception，parturition，constipation，functional constipation；中文檢索詞包括益生菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、凝結芽孢桿菌、妊娠、懷孕、便秘和功能性便秘。檢索策略采用“和”與“or”檢索。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2位研究者分別按納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，交叉核對，如存在分歧則通過協商或請求第三位研究者協助解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定是否納入。若數據缺失則通過與原文作者聯系獲取更詳細的信息。提取文獻基本情況包括納入研究的基本信息，第一作者姓名、所在國家或省份、文獻發表年份；研究對象的基線特征，治療組與對照組樣本量大小、患者年齡、妊娠周期；干預措施的具體細節包括益生菌種類、療程、劑型及患者的具體措施；偏倚風險評價的關鍵要素，研究所用對照方法、是否采取隨機、盲法；結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0中RCT的偏倚風險評價工具評估納入RCTs的偏倚風險。

1.5 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。計數資料以比值比（OR）為效應指標，計量資料以均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為 α=0.05。采用倒漏斗圖評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得130篇文獻，經逐層篩選后最終共納入5個RCTs。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示，隨機方法中，文獻[7-8]為隨機數字表法（其余不清楚），分配隱藏均不清楚，盲法均為開放，均無失訪和退出患者，均無選擇性報告研究結果，其他偏倚來源均不清楚。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2Meta分析

總有效率：5個研究[7-11]報道，共752例患者，治療組386例，對照組366例。各納入研究間存在明顯異質性（χ2=25.73，P＜0.000 1，I2=84%）。采用隨機效應模型合并，結果顯示益生菌治療組總有效率明顯高于對照組[OR=6.01，95%CI（2.05，17.64），P=0.001]，詳見圖2。敏感性分析未發現單項研究對統計學異質性貢獻較大。

排便頻次：4個研究[7-10]報道，益生菌組間與對照組間均存在明顯異質性（χ2=39.30，P＜0.000 01，I2=92%和 χ2=428.73，P＜0.000 01，I2=99%）。采用隨機效應模型合并，結果顯示，服用益生菌2周后，每周排便次數較基線增加3.07次[95%CI（2.45，3.68），P＜0.000 01]，詳見圖3。對照組每周排便次數較基線增加1.70次[95%CI（-0.13，3.53），P=0.07]，詳見圖4。敏感性分析顯示，益生菌組未發現單項研究對統計學異質性貢獻較大，對照組中張麗霞等[7]研究對異質性貢獻較大（χ2=1.63，P＜0.44，I2=0%）。Meta分析結果提示，服用益生菌可增加妊娠期便秘患者每周排便頻次，療效優于對照組。分別對含雙歧桿菌和凝結芽孢桿菌的研究進行亞組分析（圖5），雖然兩組都存在異質性，但雙歧桿菌組（P＜0.05），提示雙歧桿菌能增加妊娠期每周排便頻次。

2.3 發表偏倚

針對總有效率這一結局指標繪制倒漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果見圖6。可見，漏斗圖對稱性不佳，可能存在發表偏倚。

3 討論

妊娠期便秘的治療原則是根據便秘程度和病因及類型，采用個體化綜合治療，恢復正常排便。目前，國內外指南、專家共識推薦[12-13]其主要治療措施為非藥物與藥物干預。輕度便秘可通過改變飲食結構、調整生活方式和增加運動量等非藥物干預。當非藥物干預無法改善便秘癥狀時，則需結合病情選擇適宜的藥物進行干預。目前，臨床常用藥物有容積性導瀉藥（如小麥纖維素顆粒）、滲透性導瀉藥（如乳果糖和聚乙二醇）、刺激性導瀉藥（如番瀉葉和蓖麻油）、潤滑性導瀉藥（如甘油和多庫酯鈉）及中藥等。這些藥物雖能緩解便秘癥狀，但都不能從根本上解決問題，加之妊娠期用藥的安全性問題，使其臨床應用受限。近年來，隨著對妊娠期便秘研究的深入，發現妊娠期便秘與腸道菌群失調密切相關，一些臨床試驗及系統評價均已證實益生菌可有效治療便秘[14-16]。但益生菌治療妊娠期便秘是否有效尚存在爭議[17-18]。

本研究中共納入5個RCTs。Meta分析結果顯示，益生菌對妊娠期便秘有明顯療效，但所選研究中存在顯著異質性。雖有研究得出治療組與對照組對每周排便頻次影響的差異不顯著，但因對照組與治療組均采用了益生菌，兩組治療后均較治療前增加了排便頻次[17]；兩組組內比較也提示[18]，服用益生菌后可明顯增加每周排便頻次。益生菌的種類繁多，且某一菌屬又有菌種和菌株的差異，故本研究中分別對含雙歧桿菌和凝結芽孢桿菌的研究進行了亞組分析，顯示雙歧桿菌能有效增加每周的排便頻次。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 兩組治療妊娠期便秘總有效率

圖3 益生菌組治療前后排便頻次的變化

圖4 對照組治療前后排便頻次的變化

圖5 益生菌亞組與對照組治療后排便頻次的變化

圖6 倒漏斗圖分析

根據功能性胃腸病的RomeⅢ診斷標準，便秘的主要癥狀包括排便頻次、排便時伴疼痛、腹痛、大便失禁、用力排便、大便硬度引起的堵塞等。盡管目前有一些研究支持益生菌可緩解妊娠期婦女便秘的其他癥狀及糞便性狀總評分，但研究太少，無法得出明確結論。本研究中納入研究的隨訪時間多在2周，尚無長期應用后大便情況改變的報道，但攝入益生菌后，部分菌體可到達結腸并定植，產生多種代謝產物，降低結腸內pH，刺激腸道蠕動，從而縮短結腸通過時間，改善便秘。益生菌要發揮作用需要一定時間，故10～14 d的益生菌攝入似乎并不能對妊娠期便秘相關癥狀產生明確影響。另外，由于不同菌種及濃度對便秘相關癥狀的影響可能不同，需要更多相關研究明確其影響。

本研究存在局限性，基于倒漏斗圖示對稱性不佳，可能存在發表偏倚。文獻納入對象較少，且研究對象均來自中國，在同類研究中，陽性結果的論文比陰性結果的論文更易被接受和發表。因此系統、全面、無偏倚地檢索出所有與課題有關的文獻，是減少發表偏倚的重要方法。同時，文獻存在以下問題影響結果可靠性：1）納入研究數量較少，這可能導致發表偏倚；2）僅以中文出版的文獻可能產生選擇偏倚；3）納入研究中，部分研究未描述具體隨機方法和是否隱藏分組，研究質量可能偏低；4）5篇文獻均未應用盲法，但盲法可最大限度地避免來自受試者及觀察者的主觀偏倚；5）不同治療方法、不同治療時間等可能存在異質性而對研究結果產生影響；6）一些臨床癥狀，如排便費力、塊狀便或硬便、排便不盡感、肛門直腸梗阻或堵塞感、需要手助排便情況需要進一步研究分析。臨床試驗應嚴格采用隨機分配方法，如盲法，充分實施分配隱藏，采用相同納入標準和結局指標評價方法，詳細報道隨訪結果，同時應盡量收集所有相關文獻，包括陰性結果文獻，從而減少偏倚的產生。

綜上所述，益生菌可有效治療妊娠期便秘，增加妊娠期便秘患者的每周排便頻次。但受納入研究質量及數量較少等因素的限制，尚需更多高質量、大樣本研究予以進一步驗證。