基于干細胞探討李祥云教授子宮內膜異位癥腎虛瘀阻理論構建※

賈麗娜

(復旦大學附屬華東醫院中醫科，上海 200040)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS)是子宮腔以外的區域植入具有功能的子宮內膜組織而引起的婦科常見疑難疾病。EMS臨床表現為進行性加重的痛經、經量增多、經期延長及廣泛的盆腔種植，嚴重影響育齡期女性生活質量及生育功能。雖然EMS是一種常見的雌激素依賴性的良性疾病，卻有種植、侵襲、向遠處轉移等類似惡性腫瘤疾病的特點，且具有術后高復發率，難以將其“斬草除根”，故有“良性癌瘤”之稱[1]。EMS的發病機制有多種學術假說，從經典的經血逆流理論到在位內膜決定論及目前干細胞異常假說[2]。子宮內膜干細胞異常假說認為，在EMS發病中，各種復雜致病因素導致在位子宮內膜基底層的干細胞異常脫落，逆流入盆腔,同時局部微環境具有刺激和培育干細胞生存分化的條件，因此“流失”的干細胞在炎癥等刺激誘導下進入異常黏附、增殖、分化程序，并最終發展為子宮內膜異位病灶,即異位子宮內膜起源于在位子宮內膜干細胞[3]。

李祥云，上海中醫藥大學教授、博士研究生導師，第五、六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，第四屆上海市名中醫，從醫50余年，對于婦科奇病、難癥，總能立起沉疴。李教授認為，根據中醫理論，EMS的核心病機為腎虛瘀阻。現從現代醫學“干細胞”角度探討李教授EMS腎虛瘀阻理論的機制。

1 EMS干細胞異常與腎虛瘀阻理論

中醫學無EMS的病名，根據其臨床表現可歸屬于痛經、癥瘕、月經不調、不孕等范疇。李教授結合多年臨床對EMS的診治經驗，提出腎虛瘀阻為EMS核心病機。近年來，EMS的治療策略從“根治性”手術轉變為最大程度保護患者生育力、改善生育結局，保守治療的需求越來越多。隨著EMS為干細胞異常學說的明晰，我們可以從此角度重新審視中醫理論，解釋李教授對于EMS腎虛瘀阻理論的科學內涵。

1.1 腎氣不足，固攝失常，干細胞隨經脫落 中醫學認識事物和現象采用取象比類的方法，我們發展這種思維模式，將干細胞功能與中醫“腎藏精”內涵進行比類。腎為先天之本，主生長發育，主生殖，是天癸、沖任、胞宮之主宰。干細胞是指具有無限或較長期的自我更新能力,并能產生至少一種高度分化子代細胞的細胞。在機體發育的各個階段及成體的多種組織中均發現存在干細胞,但隨著年齡的增長,組織內干細胞的數量會逐漸減少,其分化潛能也逐漸變窄，甚至出現老化衰變特征[4]。“腎精”與干細胞均有化血、修復、生殖、發育的作用，干細胞與中醫學“先天之精”的內涵及功能極其類似[5]。

《素問·上古天真論》曰:“女子七歲，腎氣盛，齒更發長;二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”《傅青主女科》中曰“經水出諸腎”。中醫經典將月經孕育相關疾病追根溯源均根之于腎，腎失其常為發病的基礎，調經之本在腎。人類子宮內膜是一個高度再生的組織，月經期脫落及隨后的修復是人類子宮內膜不同于其他組織的特有功能。女性一生中子宮內膜經歷了400多個周期的脫落和再生循環[6]，產生2～14 mm厚度的周期變化[7]，同時分娩后能夠完全再生。絕經后萎縮的子宮內膜仍有完整的雌激素反應能力和增生活力[8]。1978年Prianishnikov首先提出子宮內膜存在成體干細胞(ASCs)，提出ASCs分布于較深的基底層中，并以細胞對性激素感受性的差異變化對其進行了分類。原始性激素非依賴性ASCs最初先分化為雌激素依賴性細胞，然后可能進一步分化為雌激素和孕激素依賴細胞[9]。干細胞的子宮內膜增殖功能與中醫“腎精”相類似。研究證實，骨髓間充質干細胞可以遷移至子宮內膜，并且向腺上皮細胞分化，參與子宮內膜的增生，這一現象再次聯系了骨髓與子宮，作為現代醫學完全不同的組織器官之間的密切關系，讓中醫經典理論“腎主骨，生髓”和“腎為月經之本”有了更加明確的科學聯系和內涵[10]。

正常情況下，性激素非依賴性ASCs固守在特定的環境中，表現為相對靜息狀態，卻保存高度分化特性。若各種原因致使此類細胞脫離原有微環境，將啟動異常增殖并進入特異性誘導分化程序。干細胞的增殖特點為不同環境中不同因素誘導下，干細胞的分化程度和方向可能不盡相同。

李教授認為，EMS患者多存在腎氣虧虛，腎氣具有溫煦和固攝作用。腎氣的固攝作用體現在維持干細胞于其特定位置的功能。腎氣虧虛，必然引起干細胞生長和穩定性功能出現異常。腎氣虛不能固攝，子宮內膜干細胞不能固守其位，而隨經血流失，或者進入盆腔。氣虛及陽，下焦陽氣不足，常感少腹冷，喜溫喜按，得溫痛減。腎陽不足一方面來自先天，若父母素體陽虛，有女先天陽氣不足，容易感寒而致病；也可來自后天調攝不慎，或幼年養育失于溫煦，過于寒涼，寒者傷陽氣，日久漸漸形成陽虛體質。研究發現，干細胞的分化和增殖需要特定的環境溫度，基于環境溫度的差異，干細胞隨之表現不同的生物學行為[11]。腎陽不足，子宮內膜干細胞生長環境異常，穩固性也隨之下降，更易于脫離固有環境。

1.2 寒邪收引，血脈澀滯，干細胞易于黏附 下焦陽氣虧虛，易感寒邪，寒凝胞宮，沖任經脈瘀阻，不通則痛，每逢經行出現少腹痛。隋代巢元方《諸病源候論·婦人雜病諸候·月水來腹痛候》認為：“婦人月水來腹痛者，由勞傷血氣，以致體虛，受風冷之氣，客于胞絡，損沖任之脈……其經血虛，受風冷，故月水將下之際，血氣動于風冷，風冷與血氣相擊，故令痛也。”宋代陳自明《婦人大全良方·調經門》指出“若經道不通，繞臍寒疝痛徹……，此由寒氣客于血室”。《素問·痹論》認為“痛者，寒氣多也”。寒性收引凝滯，寒邪可引起氣血凝滯，阻滯經絡，導致不通則痛。風寒客于沖任之脈而致婦女經行腹痛。李教授認為，EMS為寒邪侵襲，造成“血脈凝泣”“不通則痛”之癥。

研究者在經血中發現子宮內膜間質ASCs，且這些細胞是間充質細胞，而不是造血細胞，并能分化為脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、心肌細胞和內皮細胞[12]。寒冷可加重血管收縮和血管內皮炎癥損傷，不利于血脈和暢[13]。穩態環境是干細胞功能正常發揮的必要條件[14]，各種環境異常可以引起干細胞發育異常。隨經血流行至盆腔的子宮內膜干細胞因盆腔組織經脈滯澀而出現停留，為干細胞黏附和血管生成創造了條件。干細胞開始種植至出現明顯的臨床癥狀需要相對較長時間，因而EMS的正確診斷一般晚于出現最初癥狀8～12年[15]。寒邪是引發痛證的關鍵因素，補充腎中陽氣，溫暖下焦，可以促進血脈和暢，活血化瘀可以擴張血管，增強機體清除炎癥損傷和修復能力。活血化瘀可以改善盆腔微循環障礙、盆腔炎癥[16]。臨床研究顯示，艾灸可以通過改善局部溫度，增強盆腔血流速度，降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原和全血還原黏度[17]。表明溫經活血可以通過調整盆腔循環，改善盆腔炎癥充血狀態。李教授重視對少腹冷、感受寒邪引起的痛經的中醫治療，對于預防EMS發生具有長遠意義。

1.3 瘀血在下，不得前后，異位病灶呈多面 邪氣致病，初成其形，瘀血內結為其特點。瘀阻胞宮，癥瘕作痛為主要臨床癥狀。《竹林女科》云:“沖脈、任脈起于胞中，為血之海，寒氣沖氣，血澀不行，成癥作痛。”異位內膜干細胞經過較長時間的侵襲和繁衍，在不同于本身生存環境下異生成長，在盆腔不同部位表現出不同的癥狀，因此瘀血阻滯下焦具有多種臨床表現，《素問·繆刺論》云:“惡血留內，腹中滿脹，不得前后。”腹內瘀血可以引起大小便異常，排泄不利。瘀血阻滯下焦，證同蓄血證，太陽膀胱蓄血，小便不利；陽明大腸蓄血，大便不暢。此與深部EMS引發的膀胱子宮內膜異位癥(類似于膀胱蓄血)和腸道子宮內膜異位癥(類似于陽明大腸蓄血)表現相符合。至此我們再次重新審視中醫蓄血理論，與目前多種EMS盆腔“風暴式”種植異位病灶臨床表現高度一致。另一方面現代中醫學對蓄血證的認識以陽明抵當湯證為本，病因上強調內傷致瘀，瘀久化熱而成瘀熱互結之內傷蓄血證，瘀熱為核心，夾寒夾熱，更虛更實，極大地豐富了蓄血證治。至此蓄血成形必有熱，經過漫長的病理變化過程，EMS的病機也轉變為瘀熱互結。因虛感寒，寒凝血滯，久瘀成癥，蓄血化熱。EMS病灶的瘀血特征得以呈現。

2 補腎活血改善干細胞異常功能

2.1 補腎固本，溫陽調沖，在位內膜強根基 李教授對多年治療EMS經驗總結出經驗方“內異消”，藥物組成：菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿、三棱、莪術、路路通、水蛭、土鱉蟲、蘇木、夏枯草。該方分溫補腎陽和活血消癥兩部分。菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿屬于補虛藥中的補陽藥，以辛、甘、溫為主，功效主要為補腎陽，益精血，強筋骨。在藥理上它們共同的特點是能明顯增強人體的各種抗性，如抗疲勞、抗缺氧等[18-20]。

補腎可以增強各組織器官的免疫修復功能，盆腔環境在補腎中藥作用下可以進行自我良性調整[21]。補腎中藥可以促進穩固干細胞原生環境，提高良性自我增殖能力。同時可以讓更多的干細胞參與到局部損傷的修復[22]。研究發現，補腎中藥水提物可以使骨髓間充質干細胞中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)的表達升高，促進干細胞的增殖[23]。補腎中藥可以促進干細胞向良性循環分化，減少干細胞向衰老和病變趨勢發展[24]。補腎中藥對在位子宮內膜干細胞具有堅固和增強作用，維持在位內膜的自我完整性和穩固性，同時可以改善子宮內膜干細胞因子，促進內膜修復，增加子宮內膜干細胞標志物β-catenin蛋白、OCT4基因及ABCG2蛋白的表達[25]。

2.2 活血化瘀，細胞歸巢，促異位組織消散 干細胞歸巢到損傷組織將發生“環境依賴性分化”。盆腔微環境作為一個綜合各指標動態、微觀、發展的物質集合,在子宮內膜干細胞生存、增殖和分化諸多環節中起著至關重要作用。

EMS屬于典型血瘀證[26]。中醫學認為，血瘀證外周血液常處于“黏、濃、凝、聚”的高凝狀態。“內異消”中的活血化瘀藥物三棱、莪術、水蛭、土鱉蟲、蘇木能促進盆腔瘀血消散，改善血管炎癥狀態。實驗研究表明，活血化瘀中藥可通過降低微循環障礙大鼠血清內皮素從而改善微循環障礙[27-28]，同時能抑制子宮內膜異位病灶的增殖[29]。“內異消”組方中蘇木行血祛瘀,消腫止痛，臨床上也用于腫瘤的治療，具有抗腫瘤、免疫抑制等作用。現代藥理研究顯示，蘇木可以抑制腫瘤干細胞增殖、轉移、黏附[30]。水蛭可以通過減少心肌局部炎癥因子的表達，從而協助臍帶間充質干細胞改善大鼠心肌梗死后受損心肌功能[31]，表明活血化瘀可以促進干細胞歸巢，同時保護正常組織細胞功能。

我們將干細胞、微環境與活血化瘀相關性進行類比，活血化瘀中藥對干細胞“歸巢”過程的多個環節、多個靶點均有調節作用，活血化瘀中藥不僅能減少黏附環境，促進干細胞良性增殖，而且可以抑制干細胞異常病灶活躍[32]。干細胞“歸巢”與“消散瘀血”類似，干細胞“分化”與“瘀血化生新組織、新細胞，生新復舊”具有同一性[33]。

2.3 清熱解毒，改善炎癥，異位細胞難再生 “免疫—炎性效應學說”認為，EMS的發生與局部炎癥因子及其代謝產物有很大的關聯，特別是白細胞介素6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)[34-35]。這也符合蓄血化熱的特征。炎癥是干細胞侵襲、黏附及血管生成的“惡性”微環境，改善干細胞微環境有利于異位干細胞分化及組織自我修復。實驗研究顯示，清熱解毒中藥可以降低大鼠血清和腹腔液中血管生成和炎癥相關因子的水平,抑制異位子宮內膜中血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)和環氧化酶-2(COX-2)的表達,影響血管生成和腹腔炎性環境,從而抑制異位子宮內膜的生長,使其萎縮[36]。配伍清熱解毒中藥可以降低TNF-α等致炎因子,提高抑炎因子IL-4、IL-10的表達，恢復機體炎癥因子平衡,有效緩解盆腔血瘀[37-38]。

清熱解毒中藥可以抑制干細胞病態增殖，改善“癌瘤”特征。子宮內膜組織中的上皮細胞表達干細胞標志物c-kit，而c-kit被認為是一種原癌基因。研究發現，c-kit在EMS患者子宮內膜組織中的表達高于正常子宮內膜組織[39]。李教授在治療EMS過程中根據病情嚴重程度常隨癥加減清熱解毒、消瘤之藥，如重樓、白花蛇舌草、半枝蓮等，針對EMS“良性癌瘤”特征進行治療，取效明顯。現代藥理研究發現，白花蛇舌草等清熱解毒類抗腫瘤中藥具有抑制c-kit在干細胞表達的作用，從而抑制病態干細胞增殖活性[40]。

3 結 語

干細胞異常用于解釋EMS發病機制越來越受到學者認可，李教授腎虛瘀阻理論為臨床證實治療EMS有效的臨床經驗，以干細胞研究為論據，解釋和延伸了EMS腎虛瘀阻理論的新科學內涵，為補腎活血中藥調節干細胞功能提供了依據。