偏頭痛與腦白質病變相關性的研究進展

遲 蕊 張美艷 潘 心 李福榮 隋曉雯 趙紅玲

大連醫科大學附屬大連市中心醫院，遼寧 大連 116033

偏頭痛是神經內科常見的疾病之一，常表現為反復發作，可持續4～72 h，單側(或雙側)中-重度搏動樣頭痛，可伴自主神經功能障礙，如惡心嘔吐、畏光、畏聲等癥狀[1-3]。偏頭痛主要分為無先兆偏頭痛(migraine without aura，MO)、有先兆偏頭痛(migraine with aura，MA)等。近年來流行病學調查顯示，我國偏頭痛的年患病率為9.3%[4]，其中女性患病率約為男性的3倍[5-6]。世界衛生組織(WHO)關于2013年全球疾病負擔調查研究結果顯示，人類第三大常見疾病為偏頭痛，按失能所致生命年損失(years of life lost to disability YLDs)計算，偏頭痛為第六位致殘性疾病[7]，且是50歲以下人群首要失能性疾病[8]。值得注意的是，偏頭痛患病率與國民收入之間呈正相關，即低收入國家偏頭痛患病率較發達國家低[9]。

腦白質病變(white matter lesions，WML)是指在頭部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)T2加權成像和液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)上都可見高信號改變，多集中于深部腦白質及側腦室旁，呈斑片狀或片狀不規則病灶[10-11]。近年來研究顯示，WML的患病率呈逐年上升趨勢，且隨著年齡的增長，其患病率可達10%～15%[12-13]。臨床工作中，常在一些無腦血管病危險因素，且多數臨床檢查指標正常的偏頭痛患者頭MRI檢查上發現WML，二者的發病機制尚未確定。

1 偏頭痛與WML的相關性

在過去的30 a里，已有研究證明偏頭痛可導致WML[14-15]，但目前國內外對于偏頭痛與WML的相關性仍然不能確定。2018年IWONA等[16]研究發現，偏頭痛患者WML風險顯著增加，超過1/3的女性偏頭痛患者存在WML，且WML病灶多位于額葉，很少出現在頂葉和顳葉，偶爾可發生在枕葉[13-14]。偏頭痛的類型可決定WML的位置，MA以單側半球病變為主，MO以雙側半球病變為主。一項Meta分析表明，偏頭痛患者WML的發病率是年齡和性別匹配的正常人群的近4倍，且MA較MO有更高的WML的患病率[17]。我國也有大量針對偏頭痛患者WML的研究，李曉晴等[18]連續選取126例偏頭痛患者及153例性別、年齡等匹配的無偏頭痛患者，研究顯示偏頭痛患者WML發病率高于無偏頭痛組患者，且有無先兆、病程長短及其是否合并卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)和高級別右向左分流(right-to-Left shunt，RLS)是引起WML的危險因素。

UGGETTI等[19]共納入90例偏頭痛患者，并未發現偏頭痛與WML發生有關。COONEY、HONNINGSVAG等[20-21]也有相似的研究結果。二者之間是否有相關性，現仍然存在很大爭議，考慮可能的原因為：既往研究缺乏對偏頭痛及WML的統一診斷標準，且閱片受個人主觀性影響較大，對研究對象隨訪調查時間相對不足，并未考慮正常老化對WML的影響，以及其他誤差的存在，均可導致既往研究報道的不盡一致。偏頭痛與WML的相關性尚需要大樣本、多中心隨機對照臨床研究加以證實。

2 偏頭痛患者WML可能的發病機制

以往偏頭痛一直被認為是一種良性發作性疾病，雖然在發作間期或發作后期經常會出現認知功能的損害，但傳統觀點認為其不會對腦組織造成長期影響。最新研究顯示，偏頭痛可能是WML的危險因素之一。雖然目前有很多相關研究，但其發病機制仍不明確，可能的發病機制如下。

2.1低灌注目前，大多數學者更傾向于低灌注引起的WML，因為側腦室周圍及腦深部白質區主要是由終末微小動脈供血，且很少或完全沒有側支循環，當發生低灌注或缺血時，這些區域易發生微小損害或脫髓鞘改變[22]。ZHANG等[23]選取了170位研究對象進行了動脈自旋標記灌注核磁共振成像檢查，得出高WML偏頭痛患者在發作期腦血流(cerebral blood flow，CBF)降低的結果，但此現象僅在MWA組中發現，而在MO組和對照組中沒有發現，表明低灌注可能與偏頭痛WML的發病機制有關。鹿特丹一項以人群為基礎的前瞻性研究證明，與對照組相比，偏頭痛發作間期有更高的CBF，尤其是基底動脈的血流量增加更明顯[24]。一些研究人員推測，偏頭痛發作間期過度灌注可能是發作期大腦灌注不足的一種代償方式[25]，進一步支持了低灌注導致偏頭痛腦白質病變的可能。

2.2皮質擴散性抑制目前多認為皮質擴散性抑制(cortical spreading depression，CSD)可導致偏頭痛患者WML。TAKAHIRO等[26]利用雙光子顯微鏡NADH成像和氧傳感器在活小鼠皮層中，發現CSD與嚴重的缺氧和明顯的神經元腫脹有關，認為偏頭痛先兆，如視野缺損、暗點等，是由于氧氣供應不足，進而引起短暫局灶性組織缺氧導致的臨床表現，缺氧可以通過氧化應激或炎癥介導腦組織損傷[27]。還有學者認為，CSD可以通過激活的基質金屬蛋白引起血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)破壞，使有害物質更容易通過受損的BBB，導致WML和缺血性腦損傷[13]。

2.3卵圓孔未閉最近有研究發現，偏頭痛WML可能與PFO有關。PFO是先天性的房間隔缺損，導致心房水平分流，在正常人群中的患病率為15%～35%[28-29]。SIGNORIELLO等[30]認為，PFO是45%的偏頭痛患者產生WML的潛在發病機制，尤其是具有視覺先兆和枕部損害的患者。還有研究發現，抗血小板藥和抗凝血藥可減輕偏頭痛的發作頻率和程度，原因是一些代謝物可造成組織氧化損傷。通常這些代謝物質可被肺內的單胺氧化酶降解，PFO使血液不經過肺循環，而直接進入體循環，導致動脈血中的異常代謝物增加，使其直接或通過聚集和活化血小板間接引起偏頭痛發作[31-33]，還可能刺激較為敏感的顱內神經血管組織，導致顱內血管的異常收縮及舒張，從而引起一過性腦缺血發生。YOON等[34]研究發現，PFO反常栓塞可引起腦組織缺血，微栓子通過未閉的卵圓孔從右心系統直接進入左心系統，堵塞微循環引起局部血流低灌注，且偏頭痛反復發作可導致腦組織血流量發生改變，使對缺血敏感的白質纖維束發生損害，形成脫髓鞘改變，進而引起神經網絡重構[35]。

2.4內皮功能障礙還有研究提出，偏頭痛不同時期均有血管性假血友病因子(vWF)抗原、vWF活性、高敏C反應蛋白、組織性纖溶酶原激活物等內皮功能障礙的標志物明顯升高，提示偏頭痛各階段均可能存在血管內皮損傷[36]。內皮細胞損傷可導致微血管反應障礙，且內皮細胞損傷后修復功能較前降低，可導致內皮功能進一步惡化，也可能是偏頭痛WML的重要發病機制之一[18]。

2.5其他其他可能的發病機制包括凝血系統的激活、神經血管炎性反應、發作性的小血管痙攣及遺傳易感性等，都有可能導致偏頭痛WML發生。

3 總結與展望

目前研究發現，偏頭痛患者WML明顯高于正常人群，且WML隨著年齡的不斷增長，可導致腦缺血性卒中、認知功能障礙、神經心理疾病等[37-40]。因此偏頭痛值得引起臨床醫生及患者更多的關注，有必要早期給予恰當的預防性治療，可改善患者預后并提高生活質量。但偏頭痛是否是WML獨立的危險因素及其發病機制尚不明確，有待今后大樣本、多中心進一步研究證實。