醒后卒中患者接受再灌注治療的選擇模式

方 敏 黃 晶 劉 穎 盧 進 陳 雪 葉 軍△

1)泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300 2)大連醫科大學研究生院，遼寧 大連 116000

腦卒中是指急性腦血管病，其中，約90%為急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)，僅約10%為出血性卒中[1]。因此，文中討論的卒中默認為AIS。醒后卒中(wake-up stroke，WUS)是指入睡時完全正常或無新發卒中癥狀，覺醒后患者本人或被目擊者發現有或新發神經功能缺損等卒中癥狀的急性腦梗死。據估計，占所有急性缺血性卒中的20%(14%～24%)左右[2]，是不可忽視的一個群體。因發病時間無法界定，醒后卒中患者常被排除在再灌注治療時間窗外。目前，急性缺血性卒中的治療方案取決于最后已知正常的時間(last-known well，LKW)以及從LKW到醫院評估的時間段。對于在LKW之后4.5 h內就診并開始治療的患者，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(intravenous recombinant tissue plasminogen activator，IV rtPA)可降低急性缺血性卒中后的殘疾發生率。同樣，對于前循環大血管閉塞(large-vessel occlusions，LVO)的患者可以在LKW的6 h內開始治療，血管內血栓切除術(endovascular thrombectomy，EVT)是改善長期功能結局的有效療法[3]。然而，這些有效的急性期治療受到相對較窄的治療時間窗的限制，使用率明顯減低。由于包括WUS在內的發病時間不確定的現象，更是加劇了這一問題。目前認為缺血性卒中的發生頻率有晝夜節律變化，大多數發生在6：00 AM至12：00 PM之間，對8 250例缺血性卒中患者的Meta分析顯示，在上午6點至中午之間發病的風險增加55%，缺血性卒中發生的晝夜變化也被認為與早晨血壓升高、血小板凝集活躍和促凝因子增加有關[4]。基于這些研究，有理由推測WUS可能發生在醒來前不久或醒來時，因而是能夠行再灌注治療的。目前，對AIS的治療強調“時間就是大腦”，再灌注治療主要挽救的是存在梗死風險的腦組織，即缺血半暗帶。對WUS通過先進的影像學檢查和臨床評估，也許能發現一些患者發病時間較短或存在可挽救的腦組織，從而行再灌注治療，最大程度降低卒中帶來的傷害。由于上述這些原因，激發了人們對開發新穎的方法擴大有資格行血運重建(如IV tPA或EVT)治療的WUS患者的興趣。現對目前接受再灌注治療的WUS患者的選擇模式進行綜述。

1 判斷發病的時間

首先要明確界定發病時間的意義是判斷患者是否在指南推薦的再灌注治療時間窗內。目前的研究均從影像學的角度出發，采用與已知發作時間的患者進行比較方法推測WUS發病時間。

1.1計算機斷層掃描圖(CT)非對比CT(non-contrast CT，NCCT)在臨床上廣泛應用于排除急性神經系統癥狀患者的腦出血，并指導超急性缺血性卒中患者的溶栓治療。NCCT也用于確定Aspects評分。ROVERI等人[5]比較了具有相似臨床和人口學特征的WUS和非WUS患者早期腦缺血在CT上的改變，發現在2組的基線CT掃描中，根據Alberta早期卒中分級CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)，2組早期缺血改變的程度相當，表現為實質性低密度、灰白質交界模糊和腫脹，2組的隨訪CT掃描也顯示梗死范圍相似。根據這些發現，可以推測WUS的發病時間是在很短之前，甚至是在蘇醒時。然而CT在早期對缺血性病變的識別不具優勢。磁共振成像在確定卒中的時間方面具有優勢，特別是在清醒時發生卒中的情況下。即便如此，NCCT的速度和有效性使其在早期評估疑似腦卒中患者和排除腦出血方面具有實用價值。

1.2磁共振成像(MRI)以磁共振成像為基礎的方法來確定哪些WUS患者可能受益于再灌注治療的試驗已有開展。一項對364例卒中患者(包括100例WUS患者)的回顧性研究顯示，在美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分上，WUS組與已知的卒中發作組之間的嚴重程度在中位數上無差異，在癥狀發現后3 h內成像的患者中，彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)或灌注加權成像(perfusion-weighted imaging，PWI)病灶體積均無差異[6]。通過對這些研究的觀察，可以猜測，是否通過對影像學技術的應用，在就診及評估時間無差異的情況下，能推斷WUS的發病時間。腦卒中持續時間的影像學研究主要基于MRI，特別是DWI和液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列。對急性缺血性腦卒中患者的臨床研究加強了這樣一種觀點：DWI異常和FLAIR正常的患者很可能在腦卒中發病后3～4 h內出現，DWI-FLAIR不匹配的評估可能與卒中持續時間有關。在一項對卒中發作后12 h內獲得腦磁共振成像的AIS患者的研究中發現，已知癥狀發作時間的FLAIR陽性患者比FLAIR陰性患者的中位數時間明顯更長，此外，在DWI上梗死體積超過0.5 cm3的患者中，FLAIR陰性的MRI顯示在卒中發作后3 h內成像的特異性為80%，敏感性為51%，然而，作者觀察到信號強度比與卒中開始時間之間無顯著相關性[7]。相比之下，另一項研究顯示，相對于對側同源區，卒中發作時間與FLAIR信號變化強度之間呈強正相關[8]。這些發現支持這樣一種觀點：隨著卒中持續時間的延長，可見FLAIR異常的可能性增加。這就有理由推測，DWI有明顯變化但FLAIR正常的患者可能發病時間較短。對wake-up試驗FLAIR定量信號強度的事后分析中，以對側半球的鏡像區測量腦卒中病灶相對信號強度，發現對于定義為mRS評分為0～2的終點獨立結果，FLAIR相對信號強度與治療效果之間存在顯著的交互作用(交互作用試驗，P=0.004)，FLAIR相對信號強度值較高與靜脈溶栓治療效果降低有關，這表明FLAIR相對信號強度的定量可能對評估靜脈溶栓的潛在益處有額外價值[9]。這與治療效果和卒中發作時間的已知關聯性相似。有研究發現，FLAIR相對信號強度值接近1.07時被認為是預測卒中患者癥狀發作≤4.5 h的最佳截止值[10]。這些結果顯示，在3T MRI中，DWI-FLAIR不匹配的存在可以高度特異地識別腦卒中發作<4.5 h的患者，但<4.5 h窗口中仍有部分患者可有陽性FLAIR信號。這些發現表明，基于DWI-FLAIR不匹配，MRI可高特異性地識別AIS超急性期(即<3～4.5 h)的患者。利用神經影像學作為腦卒中發病的影像學生物標志物，有望擴大溶栓治療的適用范圍。一項對有DWI-FLAIR不匹配的WUS患者的分析表明，有30%的患者有資格接受IV rt-PA治療[11]。

2 判斷可挽救的腦組織

雖然癥狀出現后的持續時間與腦組織損傷的進展高度相關，然而，隨著時間的推移，個體中腦梗死的進展是不均勻的，一些晚住院的卒中患者在影像上仍然可顯示出大面積的可挽救腦組織。早期缺血性腦卒中動物模型支持用DWI和T2加權信號不匹配來反映組織學上可挽救組織的假設，這些組織恰好也與短期卒中持續時間有關[12]。這促使不同的神經影像學方法量化或描述可挽救組織作為可能受益于再灌注治療患者的影像學替代物，我們應該在腦卒中的再灌注治療中采用基于組織窗的選擇，而不是僅僅基于時間窗。

2.1梗死核心梗死核心-灌注不匹配目前的方法是應用MRI或CT成像技術來量化梗死核心-灌注不匹配，并作為判斷可挽救組織的依據。雖然這兩種測量核心的方式非常不同，但它們都是旨在試圖區分不可修復的損傷組織和可挽救的組織。

2.2基于MRI灌注-彌散不匹配基于磁共振成像的技術是一種用于量化可挽救組織的方法，由于擴散受限，在DWI上信號異常組織通常代表梗死概率最高的組織，這部分組織即使再灌注也很少能恢復，因此通常稱為梗死“核心”，特別是釓到達時間測量，如Tmax(去卷積殘基功能峰值時間)，已被用于識別有缺血性梗死風險但尚未不可逆轉地導致細胞死亡的組織。HEISS等[13]指出，基于MRI的PWI-DWI不匹配可用于區分梗死核心和缺血半暗帶，其可靠性與正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)相當。這些觀察結果奠定了利用PWI-DWI不匹配來識別可挽救組織作為發病時間不確切患者的替代分流方法的基礎。在研究這一假設時，理解卒中進展的彌散加權和灌注成像評估(the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE)的研究是一項對IV tPA治療的患者進行的觀察研究，其目標灌注-彌散不匹配被定義為不匹配容積(PWI-DWI)>10 cm3或失配比率(PWI/DWI)>1.2，PWI病變定義為Tmax≥2 s的組織，分別于靜脈tPA治療前和治療后3～6 h行MRI檢查，該研究納入患者中，發現56%的患者存在灌注-彌散不匹配，結果顯示早期再灌注可獲益[14]。在隨后的DEFUSE 2中，同樣的方法應用于前循環LVO并在LKW后12 h內EVT治療的患者，靶區不匹配較DEFUSE有明顯的修改：不匹配率>1.8(Tmax>6 s體積/DWI體積)和絕對差值≥15 cm3、DWI病變體積<70 cm3、Tmax>10 s體積<100 cm3，結果顯示再灌注后可獲益，此外，在靶區不匹配組中，再灌注與5 d時梗死生長減少相關[15]。研究表明，通過認真篩選，存在灌注-彌散不匹配的部分患者可延遲行再灌注治療。然而，DEFUSE和DEFUSE 2都是觀察性研究，其治療決定獨立于影像學檢查結果，這會引入選擇偏差，一旦入選，所有患者均接受靜脈注射tPA或血管內干預。

2.3基于CT的梗死核心灌注不匹配一些研究評估了灌注CT(CTP)檢測缺血事件后缺血半暗帶范圍的能力。為此，采用不同的CTP參數，包括腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、平均轉運時間(MTT)和峰值時間(TTP)等。CAMPBELL等[16]使用不同的CTP方法并指出，相對CBF是評估缺血組織梗死核心大小的最佳參數。在EXTEND試驗中，將WUS患者和在最后已知時間后4.5～9.0 h出現的患者隨機分為靜脈注射阿替普酶或安慰劑組，研究人員使用CTP成像和灌注-彌散磁共振成像(MRI)技術來確定低灌注但可挽救的腦區，Rankin評分(mRS)0～1分定義為結果良好，結果顯示阿替普酶組獲益明顯[17]。在替奈普酶2 b期試驗中，納入標準中使用CTP失配>20%，結果分析顯示，替奈普酶組24 h再灌注率更高，24 h NIHSS評分改善明顯，90 d梗死增長減少，90 d良好功能轉歸率增加[18]。盡管目前使用灌注測量來定義梗死“核心”的準確性仍存在爭議。仍有研究表明，CBV很低可能是未來出血性轉化的風險或EVT后的不良結局的一個指標[19]。與CT相比，MRI在缺血性腦卒中中的應用更為復雜，所需時間也更長。

2.4臨床-核心不匹配另一種方法是治療有足夠的可挽救的“半影”組織的患者，對這些患者，再灌注治療的可能益處大于其風險，即臨床-“核心”不匹配的患者。在一項研究中，發現患者在發病后12 h內出現小“核”(DWI病灶≤25 mL)，但大的臨床缺陷(NIHSS≥8分)更可能出現早期神經功能惡化(NIHSS≥4分)[20]。一項對99例患者進行的隊列研究顯示，臨床-擴散不匹配敏感性僅為46%，但灌注-擴散不匹配的特異性為86%，而在有或無臨床-擴散失配的2組患者中，靜脈注射tPA和再灌注的益處相似[21]。另一研究中，在43例符合EVT標準的DWI病變<25 mL的患者中發現，臨床-彌散失配比灌注-彌散失配更能預測梗死增長[22]，表明臨床-核心不匹配或許可以作為急性卒中決策過程中潛在可挽救組織的指標。這種方法用于病人分流的主要優點是不依賴灌注成像，灌注成像在治療AIS患者的所有醫院并不普遍可用。

2.5側支循環評估選擇晚期再灌注治療患者的第三種方法取決于軟腦膜側支循環的狀態，這也是一種實用的EVT候選方法，因為所有患者通過血管成像進行篩選，以排除無LVO的患者。對95例同時具有CTA和CTP的患者進行的IMS III試驗的回顧性分析表明，側支循環良好的患者往往具有較小的核心和較大的灌注不匹配[23]。然而，另一項對60例患者在LKW后12 h內成像的研究顯示，無論側支評分如何，目標區灌注-擴散不匹配的患者表現良好[24]。ESCAPE中，一個顯著的、獨特的納入標準是多期CTA顯示大腦中動脈區有中度到良好的側支循環，根據核心實驗室的分析，6.3%的參與者有側支循環不良的證據，結果顯示血管內治療組明顯優于標準化治療組，雖然LKW可以從開始到12 h，但從LKW到再灌注的中位時間大約為4 h，只有49例受試者在LKW 6 h后，因此ESCAPE研究不能被認為是晚期血運重建干預的綜合研究。這些觀察表明側支循環狀態可作為另一種判斷挽救組織的影像方式。當然，軟腦膜側支循環良好的患者更有可能在相對較長的時間仍存在可挽救組織。

越來越多的證據表明，更多的卒中患者可以從更積極的治療中獲益，尤其是醒后卒中的患者。大量的研究也支持基于高級成像的生理學時間來確定卒中患者是否能從再灌注中受益，而不是簡單地基于時間。然而，在決定WUS患者的成像方案時，沒有一致的標準，最佳的成像方式還存在爭議。隨著多中心、隨機、對照試驗的開展，相信在不久的將來會有更規范的指南指導臨床醫療工作。