厚樸與神經退行性疾病

周夢茹 李玉珠 曾常茜

（大連大學醫學院，遼寧 大連 116622）

厚樸，植物學范圍內別名紫樸、紫油樸、溫樸等，常見為厚樸（原亞種）與凹葉厚樸（亞種）兩種。主產于四川、湖北等地。對食積氣滯、腹脹便 秘、濕阻中焦等疾病有治療作用。還能加入癌癥藥物中。厚樸含有幾種化合物，如厚樸酚、和厚樸酚、4-O-甲基和厚樸酚、木脂素和其他新木脂素類化合物[1]。現代藥理研究顯示，厚樸酚具有清除自由基、抑制中性粒細胞浸潤、抗炎、抑制血小板聚集、抗病原微生物、鎮靜、肌松及抗凋亡等藥理作用，其對癌癥、神經系統疾病均具有抗凋亡的神經保護作用[2]。Hu等通過研究厚樸酚可滲透血腦屏障和血腦脊液，以提高其在神經組織中的生物利用度[1-9]。其對神經性退行性疾病也具有重要作用，如抗氧化、保護多巴胺能神經元作用，改善神經元的炎癥并抑制凋亡等[1-7]。

本文通過對厚樸對阿爾茨海默病、帕金森病、腦缺血損傷、癲癇等神經退行性疾病中的研究進展進行綜述，以期為厚樸對神經退行性疾病綜合利用提供理論依據。

1 厚樸與AD

阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，主要病理學特點是老年斑、神經纖維纏結和廣泛的海馬神經元缺失，β淀粉樣蛋白積累是阿爾茨海默病最重要的致病特征之一，可誘導神經毒性[6]。Li等[3]用東莨菪堿誘導的小鼠制作AD模型，腹腔注射厚樸酚后發現小鼠海馬神經元超氧化物歧化酶（SOD）、總一氧化氮合酶（總NOS）、甲烷二醛（MDA）含量以及AChE水平陽性神經纖維水平上升至正常，小鼠海馬CA3分子層中的AChE、總NOS和SOD活性和MDA水平均上升至正常，厚樸對Scop所致學習記憶障礙得到改善。厚樸酚的抗氧化作用及其對海馬膽堿能神經元和記憶功能的保護，提示海馬膽堿能神經元損傷和記 憶功能障礙具有潛在的神經保護作用，從而改善AD導致小鼠進行性記憶力減退等癥狀。Ramesh等[10]通過淀粉樣β誘導AD模型實驗，小鼠的SIRT3的表達顯著降低，腦內淀粉樣β積聚增多，腹腔注射厚樸酚發現SIRT3的表達增強，活性氧的生成和脂質過氧化減少，抗氧化活性和線粒體功能增強，淀粉樣β水平降低。這些結果表明，和厚樸酚是SIRT3的活化劑，能夠提高抗氧化活性、線粒體能量調節，同時降低淀粉樣β，使認知功能障礙和神經細胞死亡減少發生從而避免AD的發生。由此可見，從厚樸中分離的厚樸酚和和厚樸酚在不同的AD模型體內和體外均具有神經保護作用。

2 厚樸與PD

帕 金森病（Parkinson's disease，PD）是一種中老年人群常見的中樞神經系統變性病，患者常伴發自主神經功能癥狀，可出現于PD運動前期，臨床表現形式多樣[11]。多巴胺能神經元功能紊亂產生的自主神經功能障礙是PD患者最常見、最嚴重且最持久的非運動癥狀[12]。吳安民[4]采用1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導建立帕金森病小鼠模型，內質網產生應激反應使細胞毒性蛋白的合成增加。中藥厚樸提取液通過黑質區組織Caspase-12mRNA的表達和Caspase-12，CHOP、Bip/GRP78蛋白的表達靶點的干預來實現對內質網應激反應（ESR）的影響和改善，細胞毒性蛋白的合成減少，細胞凋亡減少。中藥厚樸提取液通過對多巴胺能神經元的保護作用來減少細胞毒性蛋白的合成從而避免PD發生。吳安民等[4]通過建立MPTP誘導PD小鼠模型做懸掛實驗、爬桿實驗觀察小鼠行為學變化。PD模型組小鼠爬桿實驗和懸掛實驗障礙，發現厚樸提取物能夠顯著縮短小鼠爬桿時間并能增加小鼠懸掛能力。說明厚樸提取物能提高小鼠肢體運動協調能力，對MPTP誘導所致的PD模型小鼠PD體征具有明顯的改善作用。由此可見，厚樸提取液中的和厚樸酚能營養神經元，促多巴胺能神經元存活、分化和生長，從而部分恢復多巴胺的合成、代謝，來對抗MPTP誘導的PD模型小鼠的神經損傷。

3 厚樸與缺血性腦損傷

缺血性腦卒中發病率和病死率在世界范圍內位居前列[13]，主要發病機制為腦組織失血、缺血或者缺氧，導致腦細胞功能的減退及能量代謝能力發生損傷，乃至誘導腦細胞凋亡和壞死[14]。腦血管疾病其中約有70%的為缺血性腦血管病。缺血性腦損傷是一個多因素、多機制、多環節的惡性級聯反應過程，而興奮性氨基酸的神經毒性、鈣離子超載、自由基和/炎性因子損傷、以及神經細胞凋亡是這一損傷過程的中心環節[15-17]。

Chen等[18]對大鼠雙側頸總動脈閉塞后，缺血再灌注腦損傷后，出現梗死，白產生細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的急性炎性細胞因子，加厚樸酚后發現梗死體積減少，白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的急性炎性細胞因子水平減弱，硝基酪氨酸、各種C/EBP同源物等的產生被抑制。這些結果都證實了厚樸酚通過對Akt、GSK3β和NF-κB的體內活性的改變來體現它的抗氧化性能，從而抑制神經元的缺血性損傷來免受缺血損傷。

Hu等[6]觀察和厚樸酚微乳治療腦缺血再灌注損傷的治療時間窗，發現和厚樸酚微乳能使腦缺血再灌注大鼠的神經功能缺損、梗死體積和腦含水量顯著降低，使氧糖剝奪或谷氨酸I胎鼠皮層神經元損傷明顯減輕，降低與PSD95相關的nNOS的強度以及皮質神經元的NO生成，可逆地抑制NMDA電流，在大鼠腦缺血或再灌注3 h后中斷導致至少有5 h的治療窗，抑制神經毒性NO的產生，從而改善缺血性腦損傷。表明和厚樸酚可通過破壞PSD95-nNOS相 互作用，保護大鼠腦減少缺血再灌注損傷。

Harada等[7]研究和厚樸酚對缺血后葡萄糖不耐受和神經元損傷的發展的影響，讓小鼠接受大腦中動脈閉塞（MCAO）2 h，在1 d內缺血后葡萄糖不耐受的發展和MCAO后第3天的神經元損傷通過與厚樸酚的腹腔給藥相比顯著降低。厚樸酚可顯著降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表達，增加5'-AMP活化蛋白激酶（AMPK）的表達。表明和厚樸酚通過厚樸酚可通過預防AMPK依賴性的缺血后葡萄糖不耐受來避免腦缺血神經元損傷發生缺血性腦損傷。

4 厚樸與癲癇

癲癇是中樞神經系統興奮與抑制的失衡，由腦部異常放電所產生的腦部功能紊亂引起的疾病[19]。癲癇發作可使中樞神經系統出現形式多樣的病理改變，包括神經元丟失、凋亡、膠質纖維增生、苔蘚纖維增多等，其中細胞凋亡是神經元損傷的主要形式，與細胞凋亡通路的失衡和紊亂密切相關。趙衛麗等[2]通過向大鼠腹腔注射戊四氮（pentylenetetrazole，PTZ）建立癲癇模型，研究發現腹腔注射厚樸酚可降低癲癇發作級別，使bcl-2表達上調，bax表達降低，腦源性神經營養因子水平上調，由此可見，厚樸酚具有顯著抑制PTZ致癇作用，可能與阻止神經元凋亡機制有關。

綜上，厚樸通過改變β淀粉樣蛋白積累、細胞毒性蛋白的合成等對神經元產生影響對阿爾茨海默病、帕金森病、缺血性腦損傷和癲癇治療有一定作用。隨著對中藥厚樸中的兩個主要活性成分厚樸酚與和厚樸酚藥理作用的深入研究，厚樸中藥對神經退行性疾病有著良好的前景。