Notch信號通路與神經退行性疾病

侯曉婷 李玉珠 曾常茜

（大連大學醫學院，遼寧 大連 116622）

Notch信號通路廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物，在進化上高度保守，通過相鄰細胞之間的相互作用調節細胞、組織、器官的分化和發育。相鄰細胞可以通過Notch受體與配體的結合傳遞Notch信號，從而擴大并固化細胞間的分子差異，最終決定細胞命運，影響器官形成和形態發生。研究顯示，Notch信號通路在神經退行性疾病中有重要作用，通過與缺血性腦損傷、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、多發性硬化密切相關[1-5]。

1 Notch信號通路的概述

Notch受體能夠轉導細胞信號，參與細胞生命活動，包括增殖、分化和凋亡。因此，Notch信號通路可能與腫瘤細胞的異常調控有關。夏念等[6]研究發現，Notch受體與不同的配體發生相互作用，從而參加細胞的一系列形態發展，包括增殖、分化，除此之外，還會影響突觸可塑性與神經元衰老。腦缺血損傷會激活Notch信號通路，被激活后的Notch信號通路能夠調控神經細胞的凋亡、免疫細胞的炎性反應，以及血管生成和神經發生，也會修復缺血后的損傷。Yun等[7]研究表明，Notch廣泛表達于從無脊椎動物到脊椎動物等多個物種，各物種在進化上具有高度的保守性，鄰近細胞的信號被Notch接收并傳導至細胞核，相關轉錄因子表達。

2 Notch信號通路與神經退行性疾病

2.1 Notch信號通路與缺血性腦損傷：缺氧缺血性腦病是因為各類圍生期因素導致的大腦缺氧或缺血而出現的腦損傷。陳斌等[8]探討電針作用研究發現，電針可改善腦缺血，具體機制為激活Notch信號通路，并增加機體VEGF的分泌，增強海馬神經干細胞的增殖。由此可見，在缺血性腦損傷早期，Notch信號轉導通路處于活化狀態，且抑制細胞的凋亡。

2.2 Notch信號通路與阿爾茨海默病：阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種無明顯發病現象的進行性神經系統退行性疾病。臨床主要特征表現為記憶減退、感官功能逐步喪失、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆。鄢明超[9]用免疫熒光和免疫印跡術等技術，觀察發現Notch1受體在被激活后，在小腦中表達會有減少，AD小鼠在約6個月時開始出現淀粉樣斑沉積等神經退行性病變；AD小鼠的星形膠質細胞和小膠質細胞會凝聚在淀粉樣斑的周邊，并且病情越嚴重，增加的越大幅；全長Notch1受體和其活性片段NICD在AD鼠腦部表達減少。AD小鼠腦內出現淀粉樣斑，膠質細胞凝集、降低Notch受體的表達，并且減弱甲基化狀態，導致AD神經功能進一步紊亂。Chen等[10]研究miR-98對淀粉樣β（Aβ）蛋白產生的影響，通過Notch信號通路靶向AD小鼠毛發和與YRPW基序蛋白2（HEY2）相關的分裂增強因子（Hes）的氧化應激和線粒體功能障礙。分別用MTT法和流式細胞術檢測，結果表明miR-98通過與HEY2結合激活Notch信號通路，降低AD小鼠Aβ的產生，改善氧化應激和線粒體功能障礙。由此可見，Notch信號通路的調節功能改變導致神經退行性病變，可能影響到AD的出現。

2.3 Notch信號通路與多發性硬化：多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種自身免疫病。其主要臨床特征為中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變。Adriani等[11]研究發現利用高通量流式細胞儀、Notch2 CD14+單核細胞表達和炎性單核細胞亞群頻率的增加被認為與干擾素治療MS患者β納達發展基線預測。NADA+MS患者中單核細胞Notch 2的表達與Notch 2活化有關，Notch活化由Notch應答基因的表達增加、單核細胞向非經典表型的極化和炎性IL-6生成增加。Jurynczyk等[12]對自身免疫性腦脊髓炎（EAE）SJL/J小鼠中樞神經系統內Notch信號的γ分泌酶進行功能分析實驗，證實γ分泌酶的抑制導致了一個更有利于髓鞘修復和軸突存活的環境。得出在成熟的中樞神經系統中，操縱與Notch激活相關的環境為MS提供了一個有希望的治療靶點。由此可見，Notch信號通路的活化可以導致膠質瘢痕形成，該通路在MS相關治療中有待挖掘的潛能。

2.4 Notch信號通路與癲癇：癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，主要與離子通道神經遞質及神經膠質細胞的功能改變有關。Zhai等[13]研究Notch信號通路在紅藻氨酸誘導的小鼠癲癇模型血管生成中的作用后，發現，癲癇發作后，海馬中Notch配體JGADE1的表達在星形膠質細胞中上調，內皮細胞中活化的Notch1的水平增加。靶向JAGED1/Notch1信號通路的治療可以有效地抑制癲癇持續狀態后異常的血管生成。Lei等[14]通過建立Notch信號通路在大鼠顳葉癲癇模型，得出結果Notch信號通路在炎性反應和炎癥相關的神經損傷癲癇的關鍵作用，并γ-分泌酶抑制劑可能成為一種潛在的癲癇治療劑。因此可得出，激活Notch信號通路可介導MTLE的出現及成熟。在癲癇發作的急性期，抑制Notch通路的過度激活可以防止癲癇異常放電。

2.5 Notch信號通路與帕金森病：帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的神經系統變性疾病，臨床特點為中腦黑質多巴胺（dopamine，DA）能神經元變性死亡，導致紋狀體的DA值明顯降低。王鵬翔等[15]建立帕金森病（PD）小鼠模型，通過行為學、免疫組織化學和Western blotting等方法研究發現Notch信號通路缺失導致多巴胺能神經元數量減少。阻斷Notch信號通路可以降低MPTP誘導的多巴胺能神經元損傷。周笑莉[16]建立PD模型大鼠，研究龜板水煎液的治療作用，發現龜板水煎液能抑制黑質路易小體的表達，減少腦組織內原有多巴胺神經元的缺失，量效關系明顯，從而改善大鼠的PD病情。其機制可能與抑制Notch1的表達有關。從而可看出，體內阻斷Notch信號通路，抑制Notch1后，可減少神經元的丟失和損傷。

3 結 語

綜上，Notch信號通路與缺血性腦損傷、阿爾茨海默病、多發性硬化、癲癇及帕金森病等多種神經退行性疾病密切相關，其作用機制主要與促進干細胞增值分化、改變小膠質細胞極化、阻止少突膠質細胞分化和髓鞘的再生、參與內側顳葉癲癇的形成、調控小膠質細胞的極化狀態及功能等作用有關。相信通過對Notch信號通路對神經退行性疾病作用機制的深入探討發現，可以使其在對神經退行性疾病的防治得到更權威的認證，以此對相關疾病有更好的治療。