異位妊娠給予甲氨蝶呤+米非司酮治療的效果

侯曉磊 徐欽臣 董 華

（1 棗莊市立醫院藥學部，山東 棗莊 277101；2 棗莊市市中區人民醫院婦產科，山東 棗莊 277102）

據悉，近幾年異位妊娠的發病率呈遞增趨勢，美國、加拿大及歐洲各國女性患病率已由8%上升至15%，我國女性患病率也上升至3.5%，隨著醫療技術水平的日益完善，異位妊娠的確診率也得以提升，為幫助患者快速擺脫病痛的折磨，重獲健康身心，醫師多根據患者的病情給予個性化治療[1-2]。異位妊娠（ectopic pregnancy）俗稱宮外孕，指孕卵于子宮腔外著床發育的異常妊娠過程，以輸卵管妊娠較為常見，流產或破裂前多無特異性癥狀，破裂后表現為急性腹痛、陰道出血、休克等癥狀，影響其生命安全[3]。藥物治療因藥效確切且能規避有創醫療較受醫患推崇，甲氨蝶呤作為抗葉酸類抗腫瘤藥物可有效抑制腫瘤細胞繁殖，異位妊娠病患肌注該藥可促進人絨毛膜促性腺激素轉陰，殺死胚胎，緩解出血。米非司酮為強抗孕激素，可與孕酮受體及糖皮質激素受體結合，產生引產效應，適用于抗早孕、催經止孕、胎死宮內引產治療中，并取得良好療效。為獲取最佳治療效果，筆者推崇聯合用藥，以綜合發揮藥物功效，減少藥物的不良反應。本文旨在分析異位妊娠給予甲氨蝶呤+米非司酮治療的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究經院領導及科室醫護人員共同審核通過，病例選取2016年1月至2018年4月我院婦產科接診的78例異位妊娠患者，采用隱匿數字隨機法將所有入選患者分為研究組與對照組，每組各39例。研究組初孕21例，經產18例；年齡在21～42歲，平均年齡為（36.4±2.3）歲；子宮旁包塊直徑3～5 cm，平均（4.2±0.3）cm；停經時間4～9周，平均（6.7±1.2）周。對照組初孕23例，經產16例；年齡在22～45歲，平均年齡（36.2±2.4）歲；包塊直徑3～5 cm，平均（4.1±0.3）cm；停經時間4～8周，平均（6.8±1.1）周。對比兩組病例資料無明顯差異（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準。納入標準：①符合《婦產科學》異位妊娠的診斷標準，血清P水平＜10 ng/mL、血清HCG≥6251 U/L，尿妊娠試驗陽性，B超顯示宮內未見妊娠囊、宮旁有一低回聲區；②臨床資料完整，方便追蹤隨訪；③簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全、心臟系統疾病者；②伴有神經系統疾病，存在認知功能障礙者；③醫源性差、藥物過敏、腎上腺皮質功能不全者。

1.3 研究方法：研究組患者選用甲氨蝶呤+米非司酮，對照組患者僅使用甲氨蝶呤，具體使用方法如下：①注射用甲氨蝶呤（批準文號：國藥準字H32026197，2010-09-19；生產單位：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；藥品特性：化學藥品，1 g）肌內注射，每日50 mg/m2，治療第4天和第7天測量血β-HCG，若降幅＞15%，之后每周測量一次血β-HCG，直至恢復正常指標；若降幅＜15%，按照首劑量重復給藥。②米非司酮片（批準文號：國藥準字H20010633，2002-07-10；生產單位：北京紫竹藥業有限公司；藥品特性：化學藥品，10 mg）空腹或進食2 h后服藥，每日25～50 mg，每日2次，連服3 d。

1.4 觀察指標：①觀察患者癥狀變化情況-腹痛、陰道出血、子宮旁包塊消失時間及人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉陰時間。②臨床療效：優，血β-HCG水平恢復正常值，腹痛、陰道出血癥狀消失，B超檢查見子宮旁包塊消失；良，血β-HCG水平接近正常值，臨床癥狀消失，子宮旁包塊縮小＞75%；中，血β-HCG水平接近正常值，癥狀緩解，包塊縮小51%～75%；差，患者病情未得到改善，仍需繼續用藥治療[4]。③兩組患者均于晨起抽取2 mL外周靜脈血，置于抗凝管中作離心處理，進行血β-HCG水平檢測，并觀察妊娠包塊大小。④比較兩組患者就診期間藥物不良反應發生情況-嘔吐、暈眩、乏力、氣短、肛門墜脹感、咳嗽。

1.5 統計學處理：使用軟件SPSS19.0處理數據，癥狀改變情況、妊娠包塊大小、血β-HCG水平等計量資料用t檢驗，臨床效果、不良反應發生率等計數資料用 檢驗，P＜0.05表示有統計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組患者的癥狀改變情況：研究組患者腹痛、陰道出血、子宮旁包塊的消失時間及人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉陰時間分別為（3.4±1.1）d、（4.1±1.3）d、（14.6±2.1）d、（14.5±2.3）d均早于對照組（4.7±1.2）d、（5.6±1.5）d、（17.8±3.4）d、（21.5±6.2）d，差異顯著（t=4.987，P=0.000；t=4.719，P=0.000；t=5.001，P=0.000；t=6.611，P=0.000）。

2.2 比較兩組患者的治療效果：研究組患者的治療優良率為92.3%（36/39），優20例、良16例、中2例、差1例；對照組患者的治療優良率為74.4%（29/39），優15例、良14例、中6例、差4例，組間數據差異較大（χ2=4.523，P=0.033）。

2.3 妊娠包塊大小、血β-HCG水平對比：研究組治療前妊娠包塊大小、血β-HCG水平分別為（2.4±0.5）cm、（1845.6±245.9）U/L；治療后分別為（0.4±0.1）cm、（706.9±52.4）U/L。對照組治療前妊娠包塊大小、血β-HCG水平分別為（2.3±0.4）cm、（1843.8±246.2）U/L；治療后分別為（1.5±0.5）cm、（849.6±62.9）U/L。治療前兩組患者妊娠包塊大小、血β-HCG水平對比差異無統計學意義（t值分別為0.975、0.032，P值分別為0.166、0.487），治療后兩組上述指標均明顯改善，其中研究組改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（t值分別為13.472、10.886，P值分別為0.000、0.000）。

2.4 比較兩組患者就診期間藥物不良反應：研究組患者的藥物不良反應發生率為5.1%（2/39），嘔吐1例、暈眩1例；對照組患者的藥物不良反應發生率為12.8%（5/39），嘔吐1例、乏力1例、氣短1例、肛門墜脹感2例，無明顯差異（χ2=1.412，P=0.235）。

3 討 論

異位妊娠是導致孕產婦死亡的主要原因，據流行病學統計數據顯示，近年來我國異位妊娠發生率呈現出相應增長趨勢，因此臨床學者對異位妊娠的危險因素進行了大量研究。作為婦科最常見急腹癥之一，異位妊娠在全部妊娠中占0.5%～1.0%，若無法得到及時治療，很容易對患者再次懷孕產生影響，甚至會影響到患者的生命健康；倘若能早期準確診斷并干預能夠避免胚胎進一步增長而引起的大出血、輸卵管損傷等，具有顯著的臨床意義。隨著臨床研究的深入，醫者發現輸卵管炎癥、輸卵管手術、輸卵管發育不良或功能異常、受精卵游走、輔助生育技術、子宮肌瘤或卵巢腫瘤壓迫均可導致異位妊娠，醫師可通過HCG測定、孕酮測定及超聲檢查確診病情，輸卵管切除術適用于內出血并發休克且無生育需求的急危重癥病患，有生育需求的年輕患者可選擇輸卵管開窗術，以維護患者的身心健康[5-6]。外科手術雖可幫助病患解除疾病困擾，但創傷性醫療操作因潛存手術風險及術后并發癥，影響治療效果及患者滿意度。藥物治療因藥物成分明確，可短期見效，加之對癥治療便于消除癥狀且藥物劑量較易把握，當前已成為防治疾病的重要治療方案。甲氨蝶呤作為葉酸還原酶抑制劑，適用于乳腺癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病。目前臨床小劑量甲氨蝶呤治療異位妊娠其療效得到醫患一致認可，即患者用藥后可使異位妊娠完全溶解且無管壁損傷，同時能規避手術造成的組織粘連，較好的保留患者生育能力，但治療前3 d常因藥物溶解作用及輸卵管管壁剝離，出現輕微腹痛感，因單一用藥療效有限，為獲取最佳治療效果，有學者提出聯合用藥，綜合運用米非司酮和甲氨蝶呤藥效以提高藥物療效，減輕藥物不良反應。金晶[7]等學者于研究中指出復方非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠安全可靠，適用于異位妊娠保守治療。米非司酮屬于一類孕酮受體競爭性拮抗劑，可擴張和軟化子宮頸，降低黃體生成素，抑制蛻膜和絨毛組織發育，米非司酮作為受體水平抗孕激素藥物，具有抗著床、促宮頸成熟、誘導月經及終止早孕和引產等多重功效，異位妊娠患者服用該藥可加速胚胎死亡、溶解、吸收，作為安全高效抑胚胎藥物，可直接作用于滋養細胞，促進前列腺素釋放及滋養細胞死亡，從而阻止胚胎發育，改善患者病癥體征。筆者于實踐中證實，研究組患者腹痛、陰道出血、子宮旁包塊消失時間及人絨毛膜促性腺激素轉陰時間均早于對照組，治療優良率高于對照組，治療后研究組妊娠包塊體積縮小、血β-HCG水平降低（P＜0.05）；藥物不良反應發生率低于對照組，但無明顯差異（P＞0.05），即異位妊娠患者選氨蝶呤+米非司酮行保守治療效果顯著且能快速見效，能夠有效改善患者的臨床癥狀及激素水平，降低藥物不良反應，具有較高應用價值。代會波[8]和周鵬軍[9]等學者指出甲氨蝶呤+米非司酮聯合治療異位妊娠具有起效快且不良反應少等優勢，利于縮短患者住院時間，減輕其醫療費用，具有較高現實意義。張媛艷[10-13]等學者則指出異位妊娠為婦科常見急腹癥，保守治療可加速胚胎死亡，包塊消失，同時能降低孕酮和血β-HCG水平，利于營造良好生理環境，加速患者病癥好轉，進而免除手術痛苦，獲取最佳治療效果。

本次研究中，研究組患者選擇甲氨蝶呤+米非司酮進行治療，對照組患者僅使用甲氨蝶呤治療。研究結果顯示，研究組患者的腹痛（3.4±1.1）d、陰道出血（4.1±1.3）d、子宮旁包塊的消失時間為（14.6±2.1）d、人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉陰時間為（14.5±2.3）d均早于對照組的腹痛（4.7±1.2）d、陰道出血（5.6±1.5）d、子宮旁包塊的消失時間（17.8±3.4）d、人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）轉陰時間（21.5±6.2）d。研究組均早于對照組，差異顯著，具有統計學意義（P＜0.05）。研究組患者的治療優良率為92.3%（36/39），其中優為20例、良為16例、中為2例、差為1例；對照組患者的治療優良率為74.4%（29/39），優為15例、良為14例、中為6例、差為4例，研究組患者的治療優良率顯著對照組患者的治療優良率，差異顯著，具有統計學意義（P＜0.05）。治療前兩組患者妊娠包塊大小、血β-HCG水平對比差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組上述指標均明顯改善，其中研究組改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組藥物不良反應發生率低于對照組，但無明顯差異（P＞0.05）。以上結果表明，研究組患者的治療優良率明顯高于對照組，觀察組患者的不良反應發生率顯著低于對照組，證明甲氨蝶呤+米非司酮可減少藥物的不良反應，安全性較好[14-16]。單純使用甲氨蝶呤治療患者易產生胃腸道反應、白細胞減少等不良反應；而單用米非司酮則易增加不完全流產。因此，兩種藥物聯合使用可以減少各自用量，進而減少患者不良反應的發生[17-18]。

綜上所述，甲氨蝶呤+米非司酮治療異位妊娠效果顯著，成功率高,且不良反應小，可快速見效且能減少患者的不良反應，是一種安全有效的保守治療方法，值得臨床上廣泛推廣和使用。