腸道菌群失調(diào)與皮膚科常見結(jié)締組織病相關(guān)性概述

于堯 韓毓梅 周金哲 李蘭英

1同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院皮膚科200080；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海200030；3上海市第十人民醫(yī)院普外科200040

通信作者：李蘭英，Email：Sy?lly@hotmail.com

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，越來越多的研究［1?2］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與結(jié)締組織病有關(guān)。本文通過簡述人體腸道菌群失調(diào)與常見結(jié)締組織病的相關(guān)性，概述腸道菌群失調(diào)在皮膚科常見結(jié)締組織病的研究進(jìn)展。

一、人體腸道菌群簡述

人體微生物群落由約100萬億個細(xì)菌、原生動物、真菌和病毒組成，可通過許多生物過程影響人體，如能量提取、調(diào)節(jié)代謝、產(chǎn)生維生素和調(diào)節(jié)炎癥及免疫系統(tǒng)等［3?4］。人體微生物最豐富的部位是腸道，有約500 000個物種。大多數(shù)腸道菌群屬于四大菌門，包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門［5?6］，其中擬桿菌門和厚壁菌門占腸道菌90%以上［6?7］。

研究［1］表明，腸道菌群的多樣性在成年期增加，然后逐漸減少。這些微生物通過數(shù)量的增減來調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)和維持體內(nèi)平衡［8］。正常人體腸道菌群具有高度多樣性的特點，任何菌種的多樣性喪失都可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。多個研究［1］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與炎癥、代謝疾病及免疫性疾病之間相互作用，并參與到多種疾病發(fā)病過程中，如肥胖、癌癥、哮喘以及自身免疫性疾病如炎癥性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

二、腸道菌群失調(diào)與結(jié)締組織病相關(guān)性及機(jī)制

腸道菌群失調(diào)與結(jié)締組織病的相關(guān)性受到越來越多的關(guān)注。這些腸道菌群在自身免疫環(huán)境中可能是保護(hù)性的、中性的或有害的［2］。它們以不同的方式影響自身免疫和結(jié)締組織病的發(fā)展。腸道有益菌群可以通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量及活性，減少促炎因子，增加抗炎因子，降低細(xì)胞毒性，從而恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)［9］。而且部分益生菌擁有非選擇性T細(xì)胞受體，這些受體可作為自身免疫的潛在配體，與自身抗原交叉反應(yīng)，進(jìn)而減少自身免疫造成的組織損傷。而有害菌群則可通過增加循環(huán)中促炎性細(xì)胞因子及自身抗體的產(chǎn)生，參與炎癥及自身免疫過程［8］。不僅如此，許多先天免疫傳感器可被有害微生物成分（致病基因相關(guān)分子模式）激活，而且這些微生物代謝物可能是整個自身免疫過程鏈中的一部分［2］。

（一）紅斑狼瘡：許多動物及臨床試驗都揭示了腸道菌群失調(diào)與紅斑狼瘡密切相關(guān)。

1.相關(guān)性：在對狼瘡小鼠的研究中，Zhang等［10］發(fā)現(xiàn)，易患狼瘡的小鼠腸道菌群中，乳酸菌明顯減少，毛螺菌明顯增多，而且腸道菌群多樣性更大。此外，狼瘡小鼠的腸道菌群具有性別依賴性，雌性小鼠的腸道菌群多樣性明顯高于雄性；特別是毛螺菌屬在雌性小鼠的腸道微生物群中更為豐富，這表明它可能與雌性小鼠狼瘡癥狀相對嚴(yán)重有關(guān)［10］。

此外，動物模型進(jìn)一步揭示了腸道菌群失調(diào)與狼瘡腎炎的關(guān)系。典型的狼瘡性腎炎小鼠模型中［11］，腸道菌群中乳酸菌明顯減少；而增加腸道中乳酸菌數(shù)量僅改善雌性和去勢雄性小鼠的腎功能，延長生存期，但無法改善正常雄性小鼠的腎功能，這表明腸道菌群可能以性激素依賴的方式參與狼瘡腎炎。

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者腸道微生物菌群的多樣性與健康人體存在顯著差異，其中厚壁菌門與擬桿菌門的比例——“好”與“壞”細(xì)菌——被用作腸道菌群失調(diào)的指標(biāo)［12?13］。對狼瘡患者糞便中微生物的研究發(fā)現(xiàn)［12?13］，擬桿菌門的數(shù)量顯著高于健康對照組，而厚壁菌門/擬桿菌門的比例比對照組減小約2.5倍，這表明腸道菌群失調(diào)和紅斑狼瘡之間存在密切關(guān)系。

2.機(jī)制及假說：SLE 患者糞便有害菌群的增加更能促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化、Th17 細(xì)胞增殖，引起Treg/Th17/Th1 細(xì)胞比例失衡，同時增加白細(xì)胞介素16（IL?16）、IL?17等炎性因子，從而維持炎癥反應(yīng)［14］。同時，有益菌群的減少減弱了識別磷酸化膽堿的IgM抗體生成，此種IgM可增加凋亡細(xì)胞的吞噬作用，抑制自身免疫和動脈粥樣硬化中的炎癥通路，SLE患者菌群失調(diào)減弱了天然IgM的保護(hù)作用［14］。

目前關(guān)于腸道菌群失調(diào)與狼瘡之間的作用機(jī)制存在較多假說。部分學(xué)者認(rèn)為狼瘡患者微生物失調(diào)可能是因為抗生素的使用導(dǎo)致腹瀉，使有益細(xì)菌通過消化道流失，進(jìn)而產(chǎn)生免疫性疾病［15］。也有部分學(xué)者提出一種衛(wèi)生假說，即由于醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和衛(wèi)生水平的提高，接觸微生物和寄生蟲的機(jī)會明顯減少，這種暴露的減少導(dǎo)致免疫系統(tǒng)未得到充分利用，不再需要對抗更多的感染，從而增加了自我攻擊，導(dǎo)致更多的過敏和自身免疫性疾病［16］。有研究［17］表明，西非的SLE發(fā)病率遠(yuǎn)低于生活在歐洲或美國的非洲人。這些現(xiàn)象皆與上述假說一致。

3.治療及機(jī)制：目前研究［10?13］已明確紅斑狼瘡與腸道菌群失調(diào)存在相關(guān)性，因此學(xué)者們提出了許多通過糾正腸道菌群失調(diào)來治療紅斑狼瘡的手段。有學(xué)者［16］根據(jù)上述衛(wèi)生假說，提出可以用寄生蟲治療自身免疫紊亂。例如蠕蟲及其衍生物已被證明對其他自身免疫性疾病如炎性腸病、1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效［18］，但對紅斑狼瘡是否有效，還需進(jìn)一步實驗證實。目前動物模型［10］已經(jīng)證實，口服乳酸菌和維A 酸可減輕狼瘡患者的炎癥反應(yīng)。其中維A 酸能改善紅斑狼瘡癥狀，可能與其可以調(diào)節(jié)免疫宿主反應(yīng)，又可以改變微生物組成有關(guān)［19］。乳酸桿菌可降低腸內(nèi)IL?6 和增加IL?10 的產(chǎn)生、誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞，從而促進(jìn)抗炎；也可減少IgG2a，進(jìn)一步減少小鼠腎臟的免疫物沉積［11，20］。雙歧桿菌也被證明可以促進(jìn)Treg極化和Th17在體內(nèi)的減少，緩解體內(nèi)免疫及炎癥反應(yīng)［14］。

（二）系統(tǒng)性硬化病：動物模型和臨床研究已證實，腸道菌群失調(diào)與系統(tǒng)性硬化病有關(guān)。

1.相關(guān)性：Mehta等［21］使用一種由含有拓?fù)洚悩?gòu)酶1的樹突細(xì)胞免疫誘導(dǎo)的新型鼠硬皮病模型，發(fā)現(xiàn)早期接觸抗生素會增加小鼠皮膚和肺部的晚期纖維化。口服鏈霉素給藥即使在早期撤回，也可能引起長期的腸道生態(tài)失調(diào)，使厚壁菌門/擬桿菌門比值降低［21］。此研究提出了一個新的概念，即早期的腸道菌群改變可能促進(jìn)硬皮病的發(fā)病，對晚期纖維化具有潛在持久的影響。

不僅如此，大數(shù)據(jù)臨床研究也證實了腸道菌群失調(diào)與系統(tǒng)性硬化病的相關(guān)性。來自兩個不同地理和種族的大樣本研究［22?23］表明，腸道菌群失調(diào)在系統(tǒng)性硬化病發(fā)病早期很常見。與健康對照組相比，系統(tǒng)性硬化病患者有益共生菌（如糞脂菌、梭狀芽胞桿菌和擬桿菌）降低，病原菌（如梭桿菌、普氏菌和歐文氏菌）增加；某些菌屬（如擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和乳酸菌）可預(yù)防胃腸癥狀，部分菌屬（如梭桿菌和普氏桿菌）則可加重系統(tǒng)性硬化病胃腸道癥狀［23?24］。增加有益菌、減少有害菌可能成為治療伴有消化道功能障礙的系統(tǒng)性硬化病患者的干預(yù)靶點。

2.機(jī)制：目前尚未發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與系統(tǒng)性硬化病患者年齡、病程、疾病亞型或皮膚纖維化程度有關(guān)，且目前腸道菌群失調(diào)與系統(tǒng)性硬化病之間的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究比較少。一項針對兒童克羅恩病患者的大型隊列研究［25］發(fā)現(xiàn)，部分菌群與纖維化表型有關(guān)。這些菌群或其代謝產(chǎn)物可能介導(dǎo)其他纖維化疾病（如系統(tǒng)性硬化病）發(fā)病機(jī)制中涉及的纖維化通路［26］。急性結(jié)腸炎小鼠模型中口服益生菌嗜酸乳桿菌，可以糾正Tregs/Th17失衡，顯著減少結(jié)腸膠原沉積［27］。目前我們僅能根據(jù)其他疾病中腸道菌群與纖維化的關(guān)系來推測腸道菌群參與系統(tǒng)性硬化病的機(jī)制，還需要進(jìn)一步的臨床及動物實驗來印證兩者間的作用機(jī)制。

3.治療：益生菌已被證實對治療系統(tǒng)性硬化病患者的胃腸道癥狀有效。研究［28］發(fā)現(xiàn)，口服益生菌2 個月后可顯著改善系統(tǒng)性硬化病患者的食道反流、腹脹癥狀，提高胃腸道總體評分。

（三）干燥綜合征：

1.相關(guān)性：de Paiva等［29］分別研究了干燥綜合征小鼠模型及該病患者腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)在小鼠干燥綜合征模型中，糞便中腸桿菌屬、假單胞菌及埃希氏桿菌屬/志賀氏桿菌比值增加，梭狀芽胞桿菌減少；干燥綜合征患者中假丁弧菌、鏈球菌及埃希氏桿菌屬/志賀氏桿菌比值更高，而類桿菌、糞桿菌和普氏菌屬的數(shù)量降低［25］。此外，干燥綜合征小鼠模型及患者中，眼部和全身疾病的嚴(yán)重程度與微生物多樣性成反比［29］，表明無論是在小鼠模型還是人類宿主中，腸道菌群失調(diào)都可能是干燥綜合征的一個標(biāo)志。另有研究［30］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-鈣網(wǎng)蛋白作為一種胃腸道炎癥的標(biāo)志物，在患有嚴(yán)重腸道生態(tài)失調(diào)的干燥綜合征患者中顯著升高，提示干燥綜合征患者腸道菌群失衡與胃腸道炎癥是一致的。

2.機(jī)制與假說：盡管腸道菌群失調(diào)與干燥綜合征的相關(guān)性已明確，但仍無法確定是腸道失調(diào)導(dǎo)致了干燥綜合征的炎癥及免疫過程，還是系統(tǒng)性疾病影響胃腸道菌群。有一種假說［14］認(rèn)為，腸道菌群失衡會增加腸道中Th17細(xì)胞數(shù)量，更多的Th17 細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，并遷移到外分泌腺及其他組織，進(jìn)而促進(jìn)干燥綜合征外分泌腺疾病和局部炎癥。

三、小結(jié)

除了紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病、干燥綜合征，皮膚科常見的結(jié)締組織病還有皮肌炎等。但目前未發(fā)現(xiàn)腸道菌群與皮肌炎相關(guān)文獻(xiàn)報道。眾多研究已明確，腸道菌群失調(diào)與皮膚科常見結(jié)締組織病相關(guān)，因此通過飲食誘導(dǎo)等手段來調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響自身免疫性皮膚病的進(jìn)展已成為研究熱點。糾正腸道功能紊亂一般采用口服益生菌、膳食纖維和糞便微生物移植等方法。益生菌主要包括可以產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌，如乳酸菌和雙歧桿菌等，可通過不同機(jī)制來恢復(fù)微生物群的菌群平衡［31］。大量研究［10，25，32?33］表明，它們對過敏性疾病（如哮喘和濕疹）、肥胖、代謝綜合征、胃腸道疾病、SLE等有益。膳食纖維、糞便微生物移植及其他調(diào)節(jié)腸道菌群的治療手段對自身免疫性皮膚病是否有效，還需更多的研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突