中醫藥治療婦科寒凝血瘀證的研究概況與進展*

河北中醫學院

王 迪 成秀梅 方惠敏 李新華 任艷青 蘆劍峰(石家莊 050200)

提要 通過論證寒凝血瘀是婦科疾病的重要證候和病機，以及論述中藥治療婦科寒凝血瘀證的臨床研究和機理的研究，將近些年中醫藥治療婦科寒凝血瘀證的研究概況與進展進行綜述。

婦科寒凝血瘀證是婦科臨床的常見及多發病證，盆腔生殖器官的器質性病變或生殖內分泌功能異常均可導致婦科寒凝血瘀證的發生。其可涉及多種婦科疾病如功血、內異癥、多囊卵巢綜合征、盆腔炎、經前期綜合征、圍絕經期綜合征等。婦科寒凝血瘀證在不同年齡的女性中普遍存在，已嚴重影響女性的工作和生活質量。寒邪是婦科疾病的常見病因，實寒所表現的“寒凝血瘀證”是其重要證候。對中醫藥治療婦科寒凝血瘀證的研究概況與進展綜述如下。

1 寒凝血瘀證是婦科疾病的重要證型

1.1 理論依據 中醫理論認為，寒為陰邪，有主“收引凝滯”的致病特點，又因為“婦人以血為本”，故寒邪侵襲人體時，極易與血搏結，寒客沖任、血為寒凝，進而導致沖任瘀阻，經脈拘攣，血行瘀滯不通，“不通則痛”可發為痛經；當寒客沖任胞宮，胞脈瘀阻，致胞宮血脈不能按時充盈，經血不可應時而下，引起行經不暢、月經后期、月經過少、閉經、不孕癥等婦科疾病的發生。“寒邪”是指致病具有寒冷、凝結、收引特性的外邪。寒為陰邪，易傷陽氣，陽氣受損并失其正常的溫煦推動氣化作用，可使經脈氣血津液凝結、經脈阻滯，故有“寒主凝滯”的致病特點；《素問·舉痛論》曰：“寒則腠理閉，氣不行，故氣收矣。” “寒氣客于脈外則脈寒，脈寒則縮踡，縮踡則脈絀急，則外引小絡，故卒然而痛。”可見，寒客血脈，不但氣血凝滯，而且經脈收縮拘急、血脈攣縮，甚則攣急作痛、屈伸不利。又因女子以血為本，寒邪侵襲、經脈阻滯，血為寒凝，則影響沖任、胞宮的正常功能。故寒邪是婦科疾病的常見病因，寒入胞宮、凝滯經脈、沖任失調是婦科寒凝血瘀證的基本病機。

1.2 臨床依據 流行病學調查研究通過普查天津226名經齡婦女結果顯示，下水田者月經病發病率為62.1%；不下水田者發病率為45.5%；經期下水田者的發病率為68.8%；非經期下水田者的發病率為39.0%。[1]且有研究對2 000例痛經患者進行調查，其中寒凝血瘀證占53.2%，可見，感寒是痛經的主要影響因素。[2]

1.3 婦科寒凝血瘀證的物質基礎 本課題組研究月經病寒證多年，研究結果顯示[3-4]，婦科寒凝血瘀證模型大鼠的動情周期紊亂，卵巢子宮的血流動力學異常，血液灌注不足，盆腔生殖器官局部血管攣縮，血流遲緩，盆腔生殖器官血流動力學改變，導致血管內皮細胞功能損傷；血管舒-縮因子分泌失衡，影響局部微血管內皮細胞的正常功能。

寒凝血瘀證患者血清生殖激素卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、 睪酮(T)顯著降低，血清 血管收縮因子內皮素-1(ET-1)、血栓素 B2( TXB2)升高，6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)、孕酮(P)降低；且舒張及收縮因子與生殖激素分別呈正、負相關。[5]實寒證痛經患者的尿液差異代謝物質包括糖、氨基酸代謝及腸道菌群等的異常。[6]有研究證實婦科實寒證模型大鼠子宮組織局部的乏氧狀態，模型大鼠子宮組織中缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF)的蛋白含量增加，子宮組織中HIF-1α mRNA、VEGF mRNA 表達增加。[7]

2 中藥治療婦科寒凝血瘀證的臨床研究進展

2.1 溫經湯及其加減 《金匱要略·婦人雜病脈證并治》溫經湯，具有溫經散寒、祛瘀養血之功。曾氏等[8]將寒凝血瘀證痛經患者給予溫經湯加減治療，對照組口服芬必得，經3個月經周期治療的臨床療效結果表明溫經湯總有效率為97.69%，遠超過芬必得的26.98%；甘氏等[9]的循證醫學研究，對溫經湯治療寒凝血瘀型痛經進行Meta分析，納入15篇研究文獻，共計1 333例患者，研究表明，溫經湯與其他止痛藥相比可更有效的治療寒凝血瘀型原發性痛經，痛經癥狀積分降低明顯。《婦人大全良方》溫經湯，出于《婦人大全良方·月水行或不行心腹刺痛方論》，由當歸、川芎、芍藥、桂心、牡丹皮、莪術各半兩，人參、牛膝、甘草各一兩組成。主治月經后期、過少，閉經，痛經。全方奏溫經散寒，活血調經之功效。《金匱要略》與《婦人大全良方》溫經湯均能溫經散寒、活血調經。金匱溫經湯的扶正祛邪、養血生血之力較強，而良方溫經湯行滯祛瘀之功較強，二者均為治療月經不調、證屬沖任虛寒、瘀血阻滯的臨床常用方劑。

朱氏等[10]采用良方溫經湯加減治療60例子宮內膜異位癥(EMs)患者，總有效率86.6%，且發現患者的血液流變性和血液黏度異常情況得到了不同程度的糾正。王氏等[11]取月經病實寒證患者30例應用良方溫經湯治療，3個月經周期后采用多普勒超聲測定患者卵巢及子宮動脈血流參數，結果表明溫經湯可通過顯著改善月經病實寒證患者卵巢、子宮血流動力學異常，達到治療的目的。蘇氏等[12]的臨床研究給予溫經湯加減治療月經病，愈19例(38.0% )，有效24例(48.0% )，且治療后經血中測得血管收縮因子含量明顯降低，血管舒張因子含量顯著增高。表明加減溫經湯治療月經病與改善生殖激素、調節血管舒縮功能的作用有關。

2.2 少腹逐瘀湯 《醫林改錯》中所載少腹逐瘀湯，取《金匱要略》溫經湯合失笑散化裁而成，亦是活血祛瘀，溫經止痛的常用方劑，組成主要包括小茴香、干姜、延胡索、沒藥、當歸、川芎、赤芍、蒲黃、五靈脂等。張氏[13]的臨床研究通過200例寒凝血瘀證痛經患者采用少腹逐瘀湯或布洛芬治療，隨機對照雙盲試驗的結果顯示，少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀證痛經的臨床效果與西藥相比療效更加顯著，總有效率高達96%，可更加有效地為患者減輕癥狀。杜氏等[14]的臨床觀察不僅表明少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀型原發性痛經的療效確切，且聯合針灸治療的效果更好，有減低患者血清中前列腺素F2α(PGF2α)水平的作用。凌氏等[15]通過觀察寒凝血瘀型子宮內膜異位癥患者癥狀、體征、血液流變學等在治療前后的變化，結果表明經少腹逐瘀湯治療總有效率較高，且患者的癥狀、體征等各項指標均有明顯改善。

現代藥理學研究證明，少腹逐瘀湯的復方成分中含有黃酮苷類、內酯類、有機酸類、生物堿類等物質，可拮抗子宮收縮，緩解子宮平滑肌痙攣，調節血液循環和內分泌失調，還可達到一定的鎮痛效果。[16]少腹逐瘀湯的臨床治療有效率高，這些臨床和實驗研究為少腹逐瘀湯治療婦科寒凝血瘀證提供了可靠的藥理依據。

2.3 當歸四逆湯 當歸四逆湯源于《傷寒論》，溫經散寒，養血通脈，適用于血虛寒凝兼內有久寒者，藥物組成包括：當歸、桂枝、芍藥、細辛、通草、甘草、大棗。全方溫而不燥、補而不滯，故瘀滯可消，瘀消痛止。祝氏[17]的臨床研究結果表明，當歸四逆湯治療寒凝血瘀型EMs與口服孕三烯酮相比療效顯著，且當歸四逆湯可通過降低內異癥患者卵巢癌標志物、炎癥因子以及雌孕激素水平，促進病灶的逐漸縮小而治療EMs。李氏[18]的臨床觀察研究表明，當歸四逆湯加減治療寒凝血瘀證EMs的臨床療效確切，可有效降低患者血清炎癥因子水平并改善生殖激素指標。石氏等[19]觀察耳穴壓豆法合當歸四逆湯加味治療寒凝血瘀型閉經的臨床療效確切，有效率較高，可有效改善血瘀癥狀。

2.4 其他方 張氏[20]的臨床研究通過觀察血府逐瘀湯聯合外用復方維甲酸霜治療黃褐斑伴月經不調的臨床效果。結果表明血府逐瘀湯聯合外用復方維甲酸霜治療黃褐斑伴月經不調的臨床效果顯著，有活血、養血和行氣功能。鞏氏[21]報道了采用四合湯治療原發性痛經的療效觀察，結果說明，通過祛寒止痛、調和脾胃可有效治療原發性痛經，符合“同病異治、異病同治”的治療原則。李氏等[22]的臨床觀察表明，溫經化瘀止痛湯治療寒凝血瘀證原發性痛經的干預作用機理，可能與其調節子宮平滑肌收縮，降低子宮內膜與血中的前列腺素含量密切相關。

2.5 自擬方 劉氏等[23]的臨床研究結果顯示，自擬化癥止痛湯總有效率為95.1%，化癥止痛湯溫經散寒，化瘀消癓，可通過有效緩解患者癥狀體征、改善前列腺素水平與血液流變學狀態、調節性激素水平等作用治療痛經。劉氏[24]運用自擬桂莪棱烏湯治療43例子宮內膜異位癥寒凝血瘀型患者，可有效改善子宮內膜異位癥患者的痛經、月經不調及伴隨癥狀，縮小卵巢巧克力囊腫體積。任氏[25]的臨床試驗研究顯示，自擬溫宮止痛方治療寒凝血瘀型子宮腺肌病痛經的總有效率頗高，不僅明顯改善患者經行腹痛、非經期下腹痛、性交痛、經期推遲等癥狀，且經藥理研究和臨床研究發現，溫宮止痛方還可通過改善血液流變學、解痙及調節肌體免疫等發揮治療寒凝血瘀型子宮腺肌病的作用。

3 中藥治療婦科寒凝血瘀證的機理研究

目前，對于婦科寒凝血瘀證可能的病理機制，主要集中在血液流變性、免疫炎癥反應、內分泌功能、血管內皮功能，和細胞凋亡、組織乏氧、細胞代謝等方面進行研究，且活血調經中藥治療婦科寒凝血瘀證的機理也與這些方面關系密切。

3.1 改善血供 研究顯示，活血調經中藥可通過調節血管舒-縮功能、改善血流動力學紊亂、血液流變學異常，和血管內皮細胞功能障礙等作用，有效治療婦科寒凝血瘀證。王氏等[11]的臨床研究結果顯示，經溫經湯治療，月經病實寒證患者的卵巢及子宮動脈血流參數得到改善，收縮期峰值流速(PSV)顯著升高，而阻力指數(RI)和搏動指數(PI)顯著降低，說明溫經湯可豐富卵巢和子宮的血流信號、增加血流灌注，有利于發揮盆腔生殖器官的正常生理功能。劉氏[26]的實驗研究結果表明，痛愈舒顆粒不僅能使EMs異位內膜萎縮、退化，而且在改善EMs大鼠寒凝血瘀證候表征、血液流變學及凝血功能等效果顯著，可通過調整血流狀態而有效抑制寒凝血瘀型EMs的發生、發展。成氏等[5]發現在桃紅四物湯干預大鼠卵巢組織勻漿中的血管收縮因子內皮素-1(ET-1)和血管緊張素-Ⅱ(Ang-2)的活性降低，血管舒張因子一氧化氮(NO)、降鈣素基因相關肽(CGRP)的活性升高；說明桃紅四物湯通過調節卵巢血管舒-縮因子的活性，改善卵巢的血液供應，從而促進卵巢發育，達到治療的目的。此外，成氏等[27]還發現，加減溫經湯可升高寒凝血瘀大鼠的血紅素氧合酶/一氧化碳(HO/CO)的活性，提高卵巢組織中血管內皮生長因子(VEGF)的表達，可見，采用加減溫經湯治療寒凝血瘀婦科疾病，有利于HO/CO系統與血管舒-縮因子活性的平衡，從而調節血管功能，改善局部血供和卵巢的功能。

3.2 保護血管內皮細胞 活血調經中藥不僅通過影響血管舒-縮因子的活性而改善血管內皮細胞的功能障礙，還可通過降低血管內皮細胞黏附分子的分泌，反映血管內皮細胞功能改善的程度。宋氏[28]的臨床研究結果表明，月經病寒凝血瘀證患者經加減溫經湯治療后，血清中細胞間黏附分子-1(SICAM-1)、可溶性血管細胞黏附分子-1(SVCAM-1)、可溶性E-選擇素(SE-selection)均顯著降低，證實加減溫經湯有改善血管內皮細胞功能損傷的作用。嵇氏等[29]的研究表明活血化瘀類中藥如川芎和丹參的單體成分川芎嗪和丹參酮2A，均可增強細胞內抗氧化酶SOD(超氧化物歧化酶)、谷胱甘肽過氧化物酶的活性和一氧化氮eNOS-NO功能，改善內皮細胞氧化應激狀態、以及內皮細胞遷移和黏附功能，從而起到血管內皮細胞的保護作用。

3.3 平衡免疫反應 李氏[30]的研究顯示，桃紅四物湯和加減溫經湯均可通過免疫調節作用，糾正細胞因子失衡狀態，從而改善寒凝血瘀證大鼠的生殖內分泌功能。其機制與抑制卵巢組織和血清中炎癥反應通路的關鍵因子—核因子κB(NF-κB)的過度激活，降低寒凝血瘀大鼠卵巢組織中促炎細胞因子白介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達密切相關，最終達到加強卵泡對促性腺激素的反應性和促進卵泡的發育和甾體激素的生成的目的。 葉氏等[31]證實了溫經化瘀湯通過免疫調節作用，增加血清中抑炎因子IL-2、降低促炎因子IL-6的含量，從而發揮治療寒凝血瘀證慢性盆腔炎的作用。此外，通絡湯亦可通過調節盆腔炎性疾病后遺癥寒凝血瘀型患者促炎因子和抑炎因子的平衡，即提高患者IL-2、降低促炎因子單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)及降低 D-二聚體(D-D)水平，從而降低患者高凝狀態，促進子宮、卵巢動脈血流。

3.4 糾正乏氧 王氏[7]的研究表明，溫經湯可通過調整婦科實寒證模型大鼠子宮組織局部乏氧狀態，即降低子宮組織中缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)mRNA及蛋白表達，改善局部組織細胞缺氧情況的同時，還可進一步增加血管新生，以增加組織局部血流，緩解局部血管收縮，維持子宮正常的生理功能。

3.5 調節生殖-內分泌 王氏等[32]通過觀察常用溫熱性活血化瘀中藥“姜黃、川芎、紅花、延胡索、乳香”對寒凝血瘀證大鼠血清內分泌激素及5-羥色胺(5-HT) 、去甲腎上腺素(NE) 的影響，發現其對寒凝血瘀證模型大鼠血清T3、T4、NE 及P等均有調控作用。故促進肌體甲狀腺-性腺軸或增強生殖內分泌功能可能是溫熱性活血化瘀中藥防治寒性血瘀證的藥效學機制。劉氏等[4]的研究結果證實，加減溫經湯可引起寒凝血瘀模型大鼠的血清中的生殖激素如P、E2 、T、FSH和LH等明顯升高。

3.6 鎮痛 史氏[33]的實驗研究結果表明，婦科痛經丸治療寒凝血瘀證型原發性痛經可能是通過降低寒凝血瘀證痛經模型大鼠子宮內膜中組織中的前列腺素PGF2α的含量和PGF2α/PGE2的比值，進而抑制大鼠子宮痙攣發揮鎮痛作用，減少痛經大鼠的扭體反應次數。此外臨床觀察表明，痛經寒凝血瘀證患者經婦科痛經丸的治療，癥狀明顯改善。馬氏等[34]的研究探討溫經化瘀止痛法香延止痛方對寒凝血瘀證原發性痛經大鼠的止痛作用機制，可能與其調控寒凝血瘀證痛經大鼠血清中前列腺素、E2含量以及 TXB2與6-Keto-PGF1α比值有關。杜氏等[35]的研究表明，溫經湯可改善寒凝血瘀證患者血清中致痛物質5-HT及鎮痛物質β-內啡肽(β-EP)的表達失衡，降低去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、組織胺及前列腺素F2α(PGF2α)等血管活性物質的表達，從而緩解婦科寒凝血瘀證患者由于子宮痙攣、缺血、缺氧引起的下腹部疼痛等癥狀。

3.7 修復氧化應激損傷 徐氏等[36]研究表明，經加減溫經湯治療后，寒凝血瘀證模型大鼠的總膽紅素(TBIL)、總抗氧化能力(T-AOC)，超氧化物歧化酶(SOD) 、丙二醛(MDA)均有不同程度的增高，說明加減溫經湯可通過改善局部卵巢組織的氧化損傷狀態而恢復卵巢的功能，達到治療寒凝血瘀型婦科疾病的目的。楊氏[37]的研究通過觀察活血化瘀湯聯合腹腔鏡治療輕型子宮內膜異位癥患者氧化應激狀態的影響，表明活血化瘀湯聯合腹腔鏡可降低血清中活性氧簇(ROS)的水平而升高SOD和維生素E；又同時通過降低花生四烯酸產生的脂質過氧化特異性產物人8異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)，升高重要的過氧化物分解酶—谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，從而糾正氧化應激狀態，提高肌體抗氧化能力，改善EMs臨床癥狀，提高妊娠率。

3.8 促進細胞凋亡 余氏等[38]的研究通過SP法定量檢測異位內膜Bcl-2蛋白，探討活血化瘀中藥對子宮內膜異位癥(EMT)模型大鼠異位內膜組織細胞凋亡的影響，結果表明活血化瘀中藥復方——蒲黃、靈脂、三棱、莪術、延胡索組成可促進異位內膜組織的細胞凋亡，抑制異位組織增殖，為臨床用藥提供實驗依據。徐氏等[39]研究表明活血化瘀中藥能促進EMs異位組織消退，異位子宮內膜上皮及腺上皮細胞的凋亡指數增加，能促進異位內膜細胞凋亡，可能與其增強巨噬細胞活性密切相關。

3.9 調節肌體代謝 馬氏[40]的實驗研究通過給予大鼠寒熱中藥，不僅檢測大鼠的攝入能、消化能、代謝能等，血漿中T3、T4、TRH的含量等，并且檢測肝組織ATP酶和琥珀酸脫氫酶(SDH)活力。結果顯示，熱性藥物附子、干姜可以顯著升高大鼠血漿甲狀腺激素、TRH、的水平，增加肌體攝入能、消化能、可代謝能，提高ATP和SDH的活力。李氏等[41]的研究表明應用溫熱中藥附子、干姜、肉桂可明顯改善寒證模型大鼠肝線粒體內脂肪酸的β-氧化受阻情況，且通過增加蛋白質合成和類固醇激素的分泌使糖、脂代謝增強，以活躍肌體的能量代謝。李氏[42]采用代謝組學方法探討桃紅四物湯的活血化瘀機制，發現桃紅四物湯可通過調節血瘀模型大鼠尿液中半胱氨酸、苯丙氨酸代謝及酪氨酸代謝，或調節血漿中花生四烯酸代謝、三羧酸循環及谷氨酸和谷氨酰胺代謝而發揮活血的作用。

4 結語和展望

綜上所述，寒凝血瘀證是臨床婦科疾病的重要證型之一，故研究婦科寒凝血瘀證的特征和形成機理在婦科領域具有重要的意義，有利于豐富和發展中醫病因學的理論。寒客沖任、血為寒凝、沖任瘀阻是婦科寒凝血瘀證的重要病機，對應采用活血化瘀中藥進行治療，不僅在臨床上常用，而且療效較為滿意。近年來，活血化瘀中藥治療婦科寒凝血瘀證的機制研究逐漸增多，雖有逐步深入的中藥單體、中藥復方的機理研究結果，但尚缺乏系統性和規范化的研究體系。如何將中藥藥理學和分子生物學機制有機結合，是我們下一步所要探索的方向，有利于中醫藥在世界范圍內的科學理論和實踐的認可，發揮傳統中醫藥治療疾病的優勢和特長。