ICH管委會成員國藥物臨床試驗質量管理規范相關法規啟示

蘇 嫻

國家藥品監督管理局藥品審評中心臨床試驗管理處，北京 100022

臨床質量管理規范（Good Clinical Practice，GCP）是為保證臨床試驗數據的質量、保護受試者的安全和權益的臨床試驗全過程標準化、規范化管理的規定。美國、日本和歐洲的許多國家在20 世紀70、80 年代先后制定并實施了GCP。人用藥物注冊技術要求國際協調會議（Interna-tional Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于1996 年定稿了ICH-E6，是保證臨床試驗數據可靠性和受試者安全的重要指導原則，也是ICH 成員國必須遵循的一級指導原則，并與2016 年進行了修訂[1-3]。

本文重點介紹了歐美日藥物GCP 的法律框架，探討了GCP 與ICH-E6 的關系，詳述歐美日GCP的特色要求，并提出了我國加入ICH 后關于臨床試驗管理相關法規可以借鑒的建議。

1 歐美日藥物GCP相關的法律框架

歐盟藥品監管的法律體系由法規、指令和成員國國內法組成，其中法規（Reg.）和指令（Dir.）在歐盟均具有強制約束力，法律地位也高于成員國國內法。Dir.2001/20/EC 為歐盟頒布第一部完整的人用藥品臨床試驗指令，Dir.2005/28/EC 指令參照2001/20/EC 指令制定了關于實施臨床試驗質量管理規范的細則。值得關注的是，歐盟以立法形式通過新的人用藥品臨床試驗法規Reg.（EU）No 536/2014，并預計會在2019 年實施，同時廢除Dir.2001/20/EC[4]。

美國從20 世紀70 年代開始，由藥物臨床試驗質量管理規范（GCPs）和人類受試者保護（HSP）出發，建立了涵蓋法律、法規、行業指南、內部手冊的完備的藥物臨床試驗法律體系。其中涵蓋倫理委員會要求、研究者、申辦者、受試者保護、電子數據等內容的GCP 相關的法律法規分步在聯邦法規（CFR）的21 章。

目前，日本藥品管理法律體系可分為法律、政令或法令、告示或省令三類。法律法規主要有PAL、《藥劑師法》等9 部法律以及相應的實施細則。其中，日本GCP3 對藥物臨床試驗開展進行詳細的規定[5-8]。

2 歐美日藥物GCP與ICH-E6的關系探討

歐盟Reg.（EU）No 536/201 序言（43）指出人用藥品注冊技術要求協調國際會議（ICH）已就臨床試驗質量規范形成一系列指南，包括臨床試驗設計、開展、記錄和報告的國際通用標準，其原則也與可追溯到世界醫學大會起到的《赫爾辛基宣言》相一致。在歐盟委員會沒有發布其他專門指南情況下，ICH 的指南又和Reg.（EC）No 536/2014 相一致，那么在適用Reg.（EC）No 536/2014 中設定的規則時，應對ICH 的指南予以合理考慮[9]。

同時，歐盟Reg.（EU）No 536/2014 與臨床試驗領域主要的國際指南文件相一致，諸如世界醫學學會的《赫爾辛基宣言》（2008 年版）和GCP，源自《赫爾辛基宣言》。

美國在其聯邦公報與FDA 宣布ICH-E6（R2）在本國有效，并指出ICH-E6（R2）與FDA 的GCP 的內容保持一致，同時ICH-E6（R2）沒有規定任何人的任何法律權利，對FDA 或公眾沒有約束力，如果滿足適用法規和法規的要求，則可以作為替代方法[10]。

日本于1990 年10 月正式公告并實施GCP（此為日本舊版GCP），同時日本也加入ICH。1996 年5 月美歐日發布ICH-GCP，日本考量舊版GCP 無法滿足ICH-GCP 要求，從而修正新GCP 以保證臨床研究資料質量的科學性和可靠性。日本GCP 是以ICH-GCP E6 為藍本與1998 年4 月正式實施，并于2012 年做了部分修改4。近期PDMA 將宣布根據ICH-E6R2 修訂后的關于其本國GCP 的修訂。

3 歐美日藥物GCP相較于ICH-E6的特色要求

3.1 受試者保護的細化要求

歐盟Reg.（EU）No 536/201 對特殊人群知情同意的實施有詳細要求，例如未成年人、孕婦或哺乳期婦女、緊急情況下的臨床試驗；21 CFR 50規定臨床試驗的知情同意過程應當記錄在病歷中；21 CFR 50 規定了臨床試驗的受試者為兒童時的倫理審查、知情要求等； 21 CFR 50 規定緊急情況下知情同意的要求；54 詳細規定了人體研究中研究者、企業和FDA 職員的利益沖突和財務披露等。

3.2 細化強化臨床試驗機構的職責要求

日本GCP 相比于ICH-E6 很大程度地細化和強化了臨床試驗機構的職責要求：規定申辦者必須和臨床試驗機構簽訂合同；細化了進行臨床試驗機構的必備要求；規定了實施臨床試驗機構主任的職責；規定了研究機構的負責人應指定從事與臨床試驗實施有關的文書工作和支持的人員或建立試驗秘書處；規定臨床試驗機構必須建立IRB。所在的醫療機關的負責人主持記錄保管人員，記錄保管者保存記錄。規定IRB 的建立原則上醫療機構[11]。

3.3 臨床試驗環境下安全性報告的細化要求

歐盟Reg.（EU）No 536/201 第42（1）條對申辦者應在規定時間內以電子版形式經指定數據庫提交下列可疑非預期嚴重不良反應的所有相關信息細化分為以下幾種情況：（1）不論發生在歐盟還是第三國的臨床試驗機構，試驗用藥品在臨床試驗中發生的可以非預期嚴重不良反應；（2）在第三國排他地實施一項臨床試驗中發生的，與在本臨床試驗中使用的試驗用藥品相同的活性物質相關的所有疑似非預期嚴重不良反應，無論該活性物質的劑型、濃度或所研究的適應證，如果申辦該臨床試驗的是同一個申辦者，或是與該申辦者同為一個母公司的的另一個申辦者，或者基于正式協議與該申辦者聯合開發藥品。就這一目標而言，向未來潛在的上市許可持有人就安全問題提供試驗用藥品或信息，不應被視為聯合開發；（3）臨床試驗的任何受試者出現的對試驗用藥品的所有疑似非預期嚴重不良反應，在臨床試驗結束后，由申辦者確證了這些不良反應，或這些不良反應引起了申辦者的注意。FDA 也結合ICH-E2A 在其GCP 相關法規中制定了詳細的人類藥物和生物制品的新藥安全報告要求以及人類生物利用度和生物等效性研究的安全報告要求，對安全性報告的類型、報告時限、報告內容等都進行了細化要求。

3.4 對嚴重違背的報告要求

Reg.（EC）No 536/2014 第52 條規定對嚴重違反Reg.（EC）No 536/2014 的行為或嚴重違反試驗方案版本的行為，申辦者應當通過歐盟門戶網站通知相關成員國，自申辦者知悉該違反方案行為之日起，不得超過7d。

3.5 提高臨床試驗信息透明度的要求

Reg.（EU）No 536/2014 規定試驗完成1 年內，申辦者須將臨床試驗結果按照標準格式和語言提交公眾可及的歐盟數據庫（EU database）。Reg.（EU）No 536/2014 還要求，MAA 在上市許可申請獲得批準、不批準或撤回之后的30d 內須遞交臨床研究報告。Reg.（EU）No 536/2014 規定的期限旨在向申辦者提供對獲得的信息的獨家訪問，允許提交其他專利保護并為商業型申辦者提供競爭優勢。此外，EMA 已改變臨床試驗數據的主動發布政策[6]，所有的臨床研究報告包括2015 年1 月1 日之后提交給EMA 的上市許可申請可供公眾使用，可用于學術和非商業研究目的。

4 歐美日GCP對我國的啟示

4.1 近期吸納GCP監管經驗

筆者認為歐美日GCP 相較于ICH-GCP 特色的要求更細化、更強化的體現了GCP 對受試者的保護和數據可靠性的保證，同時又兼顧了本國的國情和相關法規的兼容性，是十分值得我國GCP 借鑒的，其中臨床試驗環境下的安全性報告我國監管機構正逐步推進中。筆者認為其中兩點值得吸納：（1）歐盟和FDA 弱勢群體的保護。我國臨床試驗數量日益增多，同時復雜性也不斷增強，更多數量和類型的弱勢受試者將被納入到臨床試驗中，也對弱勢受試者的保護提出了挑戰。（2）日本對臨床試驗機構的職責的要求。我國臨床試驗機構與日本的行政架構和職能有很多相似的地方，臨床試驗機構對在其機構開展的臨床試驗的管理職能非常重要，這也與我國兩辦文件政策精神是一致的。

4.2 遠期建立完備的臨床試驗管理法律體系

由歐美日的臨床試驗法律框架，尤其是美國，可以看到包括法規、指南、內部手冊等完備的臨床試驗管理法律體系，而GCP 的相關規定分散在各個法規中，是完備統一的法律體系。筆者建議隨著我國臨床試驗監管科學的不斷發展，逐步推進完備的臨床試驗管理法律體系的建立。

5 結論

GCP 在ICH 的強力推動下越來越成為國際注冊和國際藥品研發的共識。而對于中國制藥工業來說，為提高藥物研發和審評的質量和水平，國家食品藥品監督管理局在技術指導文件和監管法律法規層面，逐步實現與國際接軌，在研究人用藥品注冊技術要求ICH 通用文件，將有利于提高我國制藥業整體的質量水平，也將是一個巨大的挑戰。