慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病相關性研究進展

謝小月 張 敏

暨南大學醫學院附屬廣州紅十字會醫院呼吸內科，廣東廣州 510220

近年來，國內外相關研究認為慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）與2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）之間具有一定的相關性，COPD 合并T2DM 可影響疾病的進展和預后，這方面也逐漸受到臨床重視。COPD 合并T2DM 時，常常由于影響因素多、臨床癥狀不典型、病程長等特點，使COPD 合并T2DM 患者病情重，治療較復雜。因此，認識COPD 與T2DM的內在聯系，探討與兩者相關的危險因素及發病機制，對兩者的防治具有重要的臨床意義。本文對COPD 與T2DM 相關性的研究作一綜述。

1 流行病學研究

研究表明，COPD 患者中糖尿病的發病率較高，普通人群為10.5%，而COPD 患者為18.7%[1]。系統性炎癥、缺氧、氧化應激、肥胖、煙霧和糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）暴露增加等多種因素可能是導致COPD 患者糖尿病發病率上升的因素[2]。肥胖是T2DM 的重要危險因素，而肥胖與COPD 之間的關系也越來越受到關注。脂肪組織可以產生炎癥介質，促進COPD 的系統性炎癥[3]。Beijers 等[4]最近的研究發現，COPD 中腹型肥胖患者的葡萄糖和胰島素水平低于非中心型肥胖者。吸煙者患T2DM的風險比非吸煙者高2 倍，可能因為吸煙產生的氧化應激通過持續胰島素抵抗來促進T2DM 發生[5]。然而戒煙會導致T2DM 發生的短期風險升高，這可能是由于體重增加和系統性炎癥介導的[6]。COPD患者患糖尿病風險增加的另一種解釋可能與藥物相關。有研究顯示[7]，ICS 暴露增加與COPD 患者中T2DM 的高風險相關，并且COPD 頻繁發作的患者更容易發生T2DM。雖然目前ICS 暴露與T2DM發病率關聯的具體機制尚未完全闡明，但需注意，無論有無急性加重，COPD 患者患糖尿病的風險均較高，而COPD 本身也會影響糖尿病的預后[8]。

也有少數研究去探討T2DM 患者COPD 的發病風險是否存在。T2DM 與肺功能降低密切相關，其特征是第1 秒用力呼氣容積和用力肺活量降低。在T2DM 患者中觀察到肺功能加速下降[9]，并且在肺活量測定試驗中，較高水平的胰島素抗性與第一秒用力呼氣量和用力肺活量呈負相關[10]。此外，有研究[11]觀察到COPD 發病率和糖化血紅蛋白水平呈現一種U 型關聯，即糖化血紅蛋白＜6.0%和＞10.0%與T2DM 患者患COPD 風險升高相關。但也有研究表明，在調整年齡、性別、吸煙狀況、體重指數等因素后，與匹配對照組相比，患有T2DM的患者COPD 風險降低，T2DM 患者中有48.5%為戒煙者，而無T2DM 者占27.3%[12]。這表明COPD發病率降低可能是由于積極的生活方式改變，例如T2DM 患者的戒煙。以上流行病學研究表明，COPD患者中T2DM 更常見，并且可能影響其預后。另一方面，研究報道了T2DM 與肺功能降低之間的關聯，氣流受限可能是T2DM 患者的獨立預測因子，但目前尚不清楚其是否是T2DM 的標志危險因素，有關COPD 與T2DM 的聯系的前瞻性數據相對有限，因此仍需對此問題進行深入研究。

2 機制研究

2.1 系統性炎癥

關于COPD 與T2DM 之間的機制聯系，Lin 等[8]研究提示系統性炎癥可能是一個因素。T2DM 和COPD 均與系統性炎癥有關[13]。

中性粒細胞、巨噬細胞和表面抗原分化簇8 受體淋巴細胞（CD8T）被認為是COPD 中涉及的主要炎癥細胞[14]。上皮細胞和免疫細胞釋放趨化因子將吸引炎癥細胞，如1 型細胞毒性T 細胞，單核細胞和中性粒細胞[15-16]。這些炎癥細胞釋放蛋白酶，其有助于彈性蛋白降解。COPD 患者的炎癥介質，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和C 反應蛋白（CRP）都有所增加[17]。TNF-α 是系統性炎癥的生物標志物，其激活核因子-kB（NF-kB），導致細胞因子生成、黏附分子上調和氧化應激增加。另一方面，高水平的TNF-α 可能是T2DM 發病的危險因素，其可以干擾葡萄糖代謝和胰島素敏感性[18]。CRP 也是系統性炎癥的生物標志物之一。IL-6 和CRP 可增加T2DM 的風險，特別是高水平的CRP 可預測T2DM 的發病[17]。T2DM 的特征是胰島素抵抗，有證據表明炎癥細胞因子可破壞胰島素信號轉導，導致胰島素抵抗[19]。由于葡萄糖毒性和脂毒性，胰島素中白介素-1β（IL-1β）、IL-6 和白介素-8（IL-8）的產生增加，這些促炎分子的存在降低了胰島素基因轉錄并增加胰腺中巨噬細胞的產生，最終誘導β 細胞凋亡[19]。以上研究表明，多種炎癥介質在COPD 和T2DM 發病機制中起重要作用，暴露于系統性炎癥中的患者可能增加COPD 或T2DM的發生風險，COPD 和T2DM 共存會增加系統性炎癥，使病情進一步惡化。

2.2 氧化應激

氧化應激是COPD 和T2DM 發病機制中另一個重要的共同特征。COPD 患者的氧化應激主要通過吸入氧化劑而增加，其可直接損傷肺部脂質和蛋白質，觸發特定途徑，導致相應的基因表達增加，產生促炎性細胞因子并最終促進炎癥。小氣道中氧化應激通過抗蛋白酶的失活和促炎介質的上調導致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，這是COPD 發病機制的基礎[20]。在COPD 患者中，主要由煙霧引起的氧化應激可能會引起T2DM 中持續的胰島素抵抗。反之T2DM 產生的氧化應激可能會加重COPD 激活炎癥。在T2DM 中，氧化應激通過活化特定的生化途徑，增加活性氧，減少抗氧化劑以及增加脂質過氧化而存在。氧化應激也會受血糖波動的影響。高血糖可誘導活性氧的產生，對于β 細胞有完整功能的T2DM 患者，活性氧可引起β 細胞中的氧化應激，導致較低水平的胰島素分泌[21]。活性氧，NF-kB 和炎癥細胞內介質水平增加也可能導致慢性高血糖和晚期糖基化終產物（AGEs）介導的膠原合成增加，最終會影響肺功能[22]。

2.3 高血糖

如前所述，T2DM 患者可出現肺功能下降，其特征是第一秒用力呼氣量和用力肺活量降低。糖尿病可通過多種機制引起肺功能改變，包括微血管病變、結締組織的糖基化、肺組織彈性下降和炎癥等[23]。細胞內葡萄糖增加導致AGEs 的形成，AGEs 與高級糖化終產物受體的相互作用在肺組織細胞和巨噬細胞中大量表達，從而激活下游信號傳導途徑引起炎癥反應，增加細胞因子的產生，并增強血管內皮細胞的通透性。糖基化可以上調轉化生長因子β1 中間體，并導致細胞外基質蛋白合成增加，從而調節基底膜穩態[24]。肺組織含有豐富的毛細血管網及膠原蛋白和彈性蛋白，持續高血糖可引起血管內皮細胞的損傷和蛋白的非酶糖基化，導致肺血管內皮細胞損傷，肺毛血管基底膜及肺泡上皮增厚，造成氣體彌散功能障礙[25]。因此，炎癥、微血管病變和肺基質蛋白的改變均參與了T2DM 患者肺損傷的發生。

2.4 其他因素

近年來研究表明，COPD 的發生發展與機體免疫紊亂相關。孫雯雯等[26]研究發現COPD 急性發作期細胞免疫功能顯著降低，其特征是T 細胞亞群失衡和NK 細胞水平下降，血清IL-6、IL-8、TNF-α 水平升高，這些變化在COPD 的發展過程中起著重要的作用。T2DM 患者細胞免疫功能缺陷主要是在T 細胞轉化為淋巴母細胞、克隆擴增過程中受到抑制，發生抑制的主要原因是高血糖環境[27]。SP-D 是一種肺源性先天免疫蛋白，可能是COPD 發病機制中的重要效應分子[28]。SP-D 在免疫系統中對吸入的微生物和過敏原具有重要的保護作用。已發現先天免疫系統如SP-D 的蛋白質缺乏與葡萄糖代謝的改變有關。這些缺陷與慢性炎癥和胰島素抵抗之間存在相關性[29]。循環SP-D 的水平可以反映胰島素抵抗，因此，SP-D 血清水平和遺傳多態性可能是這兩種疾病的重要預測指標。

3 小結

慢性阻塞性肺疾病急性發作（AECOPD）與T2DM 并存時，嚴重影響著患者整體疾病的嚴重程度。有研究表明，T2DM 可以加重COPD 的發展，增加患者死亡率[30]。COPD 合并T2DM 患者往往年齡較大，機體免疫力低。感染的致病菌以多重耐藥及革蘭陰性桿菌為主，因此，在進行抗感染治療時應對患者病情有充分的評估，盡可能完善病原學培養、藥敏試驗指導臨床用藥。AECOPD 的合理治療對控制病情發展、防止肺功能惡化、減少多器官功能衰竭有著至關重要的作用，是防治的關鍵環節。

綜上所述，盡管COPD 和T2DM 為臨床、免疫學和病理生理學方面均不同的兩種疾病，但二者之間的共存和相關性已被人們關注。二者之間的一些潛在因素正在被發現和研究，但仍有很多問題尚待進一步研究和闡明，這將更有助于對兩病共存的認識及治療方法的開發。