甲型H1N1流感病毒致血栓性血小板減少性紫癜1例

寧俊杰(NING Jun-jie)，官曉艷(GUAN Xiao-yan)，李雪梅(LI Xue-mei)

(四川省自貢市第一人民醫院兒科重癥監護室，四川 自貢 643000)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)屬于危重癥血液病，臨床罕見，若不能及時診治會造成極高的病死率。臨床若具有典型“五聯征”：發熱、溶血性貧血、紫癜或血小板減少癥相關的出血、神經系統癥狀、伴有血尿和/或蛋白尿或尿素氮升高的腎病即可診斷，行血漿ADAMTS13活性和抑制劑的測定可協助診斷。本文總結了1例由甲型H1N1流感病毒所致的血栓性血小板減少性紫癜。現報告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患兒，女性，2歲2個月，因“發熱4 d，眼瞼浮腫1 d，血尿10 h”于2019年1月23日入我院兒科。入院查體：體溫36.5℃，脈搏115次/分，呼吸26次/分，神清，面色、口唇紅潤，皮膚彈性正常，眼瞼浮腫明顯，無結膜充血及皮疹，咽紅，頸軟，呼吸平穩，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，無包塊，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，病理反射未引出。

1.2 輔助檢查及治療經過 入院后完善相關輔助檢查，1月23日血常規檢查：白細胞計數5.30×109/L，中性粒細胞百分比79.1%，淋巴細胞百分比2.6%，血紅蛋白測定 137 g/L，血小板計數14×109/L，血小板形態偶見巨大血小板；血脂：總膽固醇6.05 mmol/L，甘油三酯4.91 mmol/L，高密度脂蛋白0.94 mmol/L，低密度脂蛋白3.99 mmol/L；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶421.00 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶522.00 U/L，乳酸脫氫酶1 649 U/L；心肌酶譜：肌酸激酶(CK)1 385 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)101 U/L；腎功能：尿素氮20.4 mmol/L，肌酐78.5 μmol/L；C反應蛋白2.60 mg/dl。B超提示雙腎實質回聲稍增強欠均勻。

入科考慮診斷為血小板減少性紫癜，腎功能不全，肝功能不全，支氣管肺炎，予以頭孢他啶抗感染，丙種球蛋白、地塞米松及輸注10 U血小板治療。患兒在數小時內病情急劇惡化，出現昏迷，嘔吐數次咖啡樣胃內容物，血壓不能維持正常，并出現心力衰竭及呼吸衰竭，于1月24日轉入我院兒科重癥監護室(PICU)。再次完善相關輔助檢查，血氣分析：pH 7.05，二氧化碳分壓34 mmHg，氧分壓69 mmHg，乳酸9.3 mmol/L，全血剩余堿-20 mmol/L；心肌酶譜：CK-MB 107 U/L，CK 1 245 U/L，肌紅蛋白(定量)>1 000.00 ng/mL，超敏肌鈣蛋白(定量)1.84 ng/mL；血凝常規：凝血酶原時間14.8 s，國際標準化比值1.29，活化部分凝血活酶時間57.4 s，凝血酶時間24.5 s，纖維蛋白(原)降解產物5.9 mg/L，D-二聚體濃度0.790 mg/L；復查血常規：血紅蛋白測定117 g/L，紅細胞計數4.35×1012/L，白細胞計數4.70×109/L，中性粒細胞百分比85.4%，淋巴細胞百分比5.1%，血小板計數184×109/L，可見破碎紅細胞。復查腎功能，患者病情進一步加重，腎功能：尿素氮23.4 mmol/L，肌酐142.5 μmol/L，尿酸765 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)24 mL/min；尿沉渣：尿潛血(3+)，蛋白質(3+)；尿鏡檢：紅細胞3～5/HP，尿鏡檢顆粒管型1～3/LP。EB病毒IgM抗體陰性，流感病毒A(甲)型IgM抗體陽性，流感病毒B(乙)型IgM抗體陽性，自貢市疾病預防與控制中心咽拭子PCR核酸檢測結果為甲型H1N1流感病毒，腦脊液常規、生化未見明顯異常。期間予以有創呼吸機輔助通氣，奧司他韋聯合美羅培南抗感染，抗休克及對癥處理，患兒持續無尿，昏迷，反復發熱，結合血小板減少性紫癜、溶血，最后臨床修正診斷為：血栓性血小板減少性紫癜，多器官功能障礙綜合征，甲型流行性感冒(H1N1)危重型。患兒病情危重，轉入上級醫院后行連續性腎替代治療(CRRT)15次及血漿置換4次，并完善ADAMTSl3活性檢測為0，ADAMTSl3抑制物陽性，頭顱MRI提示雙側大腦半球腦外間隙稍增寬，腦溝增寬、加深，雙側裂池及前縱裂池增寬，腦白質體積減少，側腦室旁異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI和水抑制呈稍高信號，腦電圖未見明顯異常。4月23日患兒呈淺昏迷狀，尿量及腎功能基本恢復，復查ADAMTSl3活性正常，ADAMTSl3抑制物轉陰。患兒行持續康復治療。

2 討論

TTP是由von Willebrand因子(VWF)-切割蛋白酶ADAMTS13嚴重缺乏所引起的破壞性疾病。這種缺陷導致超大VWF多聚體在循環中積累，并在高剪切力條件下在微脈管系統中形成血栓。如果不進行治療，這些微血栓會導致多器官衰竭最終導致死亡[1]，而TTP是一種罕見疾病，每年發病率約為百萬分之五[2]，且主要發生于成人，兒童僅占10%[3]。此病于1924年被Eli Moschcowitz首次報道，記錄一例16歲女孩發生急性溶血性貧血、血小板減少、瘀點、發熱和嚴重的神經癥狀后死亡[4]。根據發病機制，TTP可分為遺傳性和獲得性，調控ADAMTS13的基因突變被確定為遺傳性TTP的原因[5]；而更常見的是獲得性TTP，是一種自身免疫性疾病，其中ADAMTS13酶的自身抗體出現是其ADAMTS13缺乏的原因[6]。現已知病毒、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細胞移植等因素可誘發此病，國外相繼有EB病毒感染[7]、登革熱、切昆貢亞病毒感染[8]、糖尿病酮癥酸中毒[9]誘發此病的報道。

1966年，Amorosi等[10]在回顧270多例病例后提出了診斷TTP的“五聯征”，包括發熱、溶血性貧血、紫癜或血小板減少癥相關的出血、神經系統癥狀、伴有血尿和/或蛋白尿或尿素氮升高的腎病，但具有典型“五聯征”的TTP患者僅占5%[11]。目前，血小板減少癥和微血管病性貧血(乳酸脫氫酶增加、血紅蛋白和觸珠蛋白減少、紅細胞碎裂等)的存在可推測TTP的診斷[12]。隨著對發病機制研究的深入，Zheng等[13]提出血漿ADAMTS13活性和抑制劑的測定對于確認遺傳性和自身免疫性TTP的診斷至關重要。這些檢測有助于鑒別TTP與溶血尿毒綜合征(HUS)，以及繼發于造血祖細胞移植、播散性惡性腫瘤、某些藥物、化學治療或感染等的血栓性微血管病變(TMA)。用于診斷TTP的血漿ADAMTS13活性的截止值仍然是一個問題，研究[14]表明，血漿ADAMTS13活性小于5%～10%對TTP診斷具有特異性。但有學者[15-16]提出許多符合TTP臨床診斷標準的患者并沒有ADAMTS13缺乏，TTP的診斷還是應基于其臨床特征[17]，及時診斷TTP并治療對降低患者病死率至關重要。

目前國外TTP病例報道中，僅有4例考慮為甲型H1N1流感病毒所致，其中2例患者TTP均系臨床診斷，具有典型的“五聯征”；另2例病例顯示血漿中具有高滴度的抗ADAMTS13抑制劑IgG及極低水平的ADAMTS13，與本例一致，表明甲型流感病毒感染可通過產生抗ADAMTS13 IgG抑制劑來觸發獲得性TTP[18]。

血漿輸注通常可以預防由于ADAMTS13突變導致的遺傳性TTP，但血漿置換(TPE)仍然是獲得性TTP的首選治療手段。目前研究[12，19]表明重組ADAMTS13、免疫調節劑(類固醇和B細胞耗竭)和卡普勒斯珠單抗(caplacizumab)的組合可以構成治療三聯體，減少TPE治療周期，縮短住院時間并且改善預后。