肺炎鏈球菌感染相關溶血尿毒綜合征1例及文獻復習

李廣波，劉翠華

(鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院腎臟風濕科，河南 鄭州 450018)

溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是兒童急性腎損傷的常見原因之一，其特征是微血管病性溶血性貧血、血小板減少癥和急性腎損傷三聯征[1]。HUS可以由許多因素誘發，感染、多種毒素、抗內皮細胞抗體、藥物等因素使血管內皮細胞損傷是發病的關鍵，感染是誘發HUS的首要因素[2]。肺炎鏈球菌感染相關溶血尿毒綜合征(Streptococcuspneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome，SP-HUS)是侵襲性肺炎鏈球菌感染導致的一種罕見且嚴重的并發癥，大多數病例發生在新生兒和2歲以下兒童[3]。SP-HUS的臨床表現較重，總體預后較差，高達85%的患者需要透析，病死率>10%[4]。現將我院在積極抗感染治療的基礎上聯合血液凈化成功救治的1例SP-HUS患兒的臨床資料報告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患兒，男性，3歲3個月，急性起病，以“咳嗽10 d，加重伴發熱、胸痛3 d”為代主訴入院。起病初期當地診所診斷上呼吸道感染，予口服藥物后咳嗽較前好轉，家屬自行停藥2 d；患兒咳嗽逐漸加重，伴高熱，熱型不規則，出現右側胸痛、呼吸急促，當地醫院行胸部CT示大葉性肺炎，急診以重癥肺炎(大葉性肺炎)為診斷收住我院兒科重癥監護病房(PICU)。發病以來患兒精神反應差，飲食差，睡眠較前增多，大便次數少，尿量少。患兒既往體質一般，否認結核接觸史。患兒為第2胎第2產，出生體重3.2 kg，未接種肺炎鏈球菌疫苗，余按計劃預防接種。父母非近親婚配，家人體健，無類似病史及反復貧血史。

1.2 入院情況 人院后體格檢查：體溫37.2℃，脈搏156 次/分，呼吸52 次/分，血壓108/77 mmHg，血氧飽和度95%。神志清，精神反應差，全身皮膚無出血點及紫癜，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，鼻導管吸氧，下口唇無發紺，口唇干燥，口腔黏膜光滑，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見膿苔，頸軟，鼻翼煽動，呼吸急促，三凹征弱陽性，右肺觸覺語顫增強，右肺叩診濁音，雙肺呼吸音粗，右肺呼吸音低，可聞及中等量細濕啰音及痰鳴音，心音稍低鈍，律齊，心前區未聞及明顯病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，未觸及包塊，腸鳴音存在。四肢肌張力正常，膝腱反射存在，布氏征陰性，雙側巴氏征陰性，雙側克氏征陰性，四肢末梢溫。入院后行輔助檢查。(1)實驗室血、尿常規檢查：血常規示白細胞計數3.63×109/L，中性粒細胞百分比 68.9%，淋巴細胞百分比17.9%，血紅蛋白118 g/L，紅細胞壓積33.1%，紅細胞平均體積78.3 fl，血小板計數20×109/L，網織紅細胞比率 2.5%；C反應蛋白61.83 mg/L；外周血涂片檢查示紅細胞大小不一，易見紅細胞碎片；尿常規示紅細胞計數5～7個/HP，尿潛血陽性(3+)，尿蛋白(1+)。(2)病原微生物培養：肺泡灌洗液培養和痰培養均為肺炎鏈球菌。(3)生化及免疫檢查：丙氨酸氨基轉移酶28.4 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶109.5 U/L，總蛋白64.1 g/L，清蛋白34.3 g/L，總膽紅素78.1 μmol/L，直接膽紅素10.1 μmol/L，間接膽紅素68 μmol/L，尿素氮6.6 mmol/L，肌酐60.4 μmol/L，乳酸脫氫酶1 903.3 U/L，血清鈉132 mmol/L，鉀4.1 mmol/L。Coombs試驗示直接抗人球蛋白試驗陽性，間接抗人球蛋白試驗陰性；血補體C3：1.16 g/L，補體C4：0.27 g/L。(4)胸腔積液檢查：色紅、渾濁，白細胞計數1 800×106/L，大量新鮮紅細胞，李凡他試驗(+)，單核細胞32%，多核細胞68%。(5)凝血功能：血漿凝血酶原時間15.2 s，血漿凝血酶原國際標準化比例1.28，活化部分凝血活酶28.1 s，纖維蛋白原2.96 g/L，凝血酶原活動度63%，纖維蛋白原濃度2.96 g/L，凝血酶時間17.8 s，D-二聚體3.03 μg/mL。(6)影像學檢查：胸部CT示右側胸腔積液；肺炎，右肺顯著；氣道重建未見明顯異常。胸腔B超示右側肺實變并胸腔積液(右側胸腔自后肋間探查：內可見等回聲組織，范圍約60.5 mm×16.9 mm，等回聲組織與胸廓間無回聲，厚約6.6 mm。左側胸腔未見明顯無回聲)。

1.3 診療經過 入院后根據患兒發熱、咳嗽伴氣促，右肺呼吸音低，血常規提示三系降低，C反應蛋白(CRP)升高，結合胸部CT及痰培養結果，診斷為肺炎鏈球菌肺炎(重癥)、嚴重膿毒癥。入院后予心電監護、氧氣吸入，予亞胺培南/西司他丁、阿奇霉素聯合抗感染，同時給予甲潑尼龍減輕炎癥反應。入院第3天血紅蛋白(87 g/L)及血小板計數(8×109/L)進一步下降，且出現尿量減少、尿色呈醬油色，尿素氮(39.9 mmol/L)、肌酐(272 μmol/L)顯著升高，結合血乳酸脫氫酶升高，間接膽紅素升高，直接Coombs試驗陽性，肺泡灌洗液及痰培養結果提示肺炎鏈球菌感染，故診斷SP-HUS成立。經上述治療病情逐漸加重，雖然藥敏結果顯示肺炎鏈球菌對頭孢噻肟、頭孢吡肟、阿莫西林、青霉素、利奈唑胺均敏感，但考慮到患兒年齡小、病情危重，抗菌藥物逐漸升級治療有可能錯過最佳治療時機，故選擇了利奈唑胺加強抗感染，同時給予靜脈滴注人免疫球蛋白支持治療，甲潑尼龍繼續抗炎，輸注洗滌紅細胞支持治療。由于在治療過程中患兒出現尿量明顯減少，故聯合應用3次持續性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)和2次血漿置換(plasma exchange，PE)。患兒行右側頸內靜脈置管，CRRT和PE均應用瑞典金寶Gambro Prismaflex，CRRT濾器選擇Prismaflex M60(瑞典金寶，AN69，膜面積0.6 m2)，血流速度為3～5 mL/kg/min，透析液速度為25～35 mL/kg/h，置換液速度為35～50 mL/kg/h；血漿分離器為瑞典金寶膜型血漿分離器TPE1000(膜材質為聚丙烯，膜面積0.15 m2，管路容量48 mL)，每次血漿置換量為患兒血漿量的1.0～1.5倍，約40～60 mL/kg體重。經上述綜合治療，患兒病情逐漸好轉，1個月后復查，血小板恢復正常，血紅蛋白升高，末梢血破碎紅細胞消失，腎功能恢復正常，尿常規正常；肺部感染明顯吸收，病情好轉出院。隨訪：出院半年后隨訪，胸部CT復查提示兩肺感染吸收，血紅蛋白正常，血小板正常，腎功能正常，尿常規未見異常。

2 討論

SP-HUS是一種罕見且較為嚴重的疾病，主要影響幼兒，其與難治的肺炎鏈球菌肺炎密切相關[5]。國內報道的兩例病例年齡分別為1歲6個月、3歲，均以肺炎起病[6-7]。本例患兒為3歲3個月學齡前男童，急性起病，病史短，進展快，癥狀主要表現為發熱、咳嗽伴胸痛、呼吸困難，肺部炎癥重伴胸腔積液，炎癥指標明顯升高，血常規提示三系降低，起病初期考慮重癥肺炎合并嚴重膿毒血癥，但患兒很快出現典型的HUS三聯征：微血管病性溶血性貧血(溶血性貧血、外周血見破碎紅細胞)、血小板減少、急性腎損傷，且直接Coombs試驗陽性，結合肺泡灌洗液及痰培養結果提示肺炎鏈球菌感染，故診斷SP-HUS成立。

肺炎鏈球菌仍然是世界上兒童肺炎和菌血癥的主要病原體。肺炎鏈球菌常定植于健康人(尤其是兒童)的鼻咽部，可引起侵襲性和非侵襲性疾病。2013年，全球有935 000例5歲以下兒童死于肺炎，其中排在第一位的致病菌即為肺炎鏈球菌[8]。研究[9]發現，明確診斷為肺炎鏈球菌肺炎的50例患兒(平均年齡為3～5歲)中有10例并發HUS，而在這10例SP-HUS中有3例病情危重，采用了體外膜肺氧合治療，研究者發現白細胞減少、血小板減少和高CRP水平是死亡的重要預測因子。肺炎鏈球菌表達3種不同的神經氨酸酶(NanA、Nan B和Nan C)[10]，特異性識別呼吸道上皮細胞表面糖鏈末端的唾液酸分子，促進細胞黏附和細菌定植，其中Nan A是肺炎鏈球菌的主要致病因子[11]。SP-HUS的特征是伴隨微血管溶血和血小板減少，通常會造成廣泛的腎損傷。發病機制已被歸因于肺炎鏈球菌表達的神經氨酸酶對機體紅細胞和腎小球中隱蔽的Thomsen-Friedenreich(TF)抗原的解蔽作用。1977年Klein等[12]首次提出了SP-HUS的概念并指出紅細胞、血小板、腎小球內皮細胞表面的結構成分TF隱蔽抗原在SP-HUS的發病中發揮了重要作用。這種抗原正常情況下被神經氨酸覆蓋，肺炎鏈球菌產生的神經氨酸酶可水解細胞表面的N-乙酰神經氨酸，TF抗原暴露后與宿主IgM抗體結合引發的抗原-抗體反應可導致HUS一系列的臨床表現[13]。Burin des Roziers等[14]的一項前瞻性研究證實SP-HUS患兒的神經氨酸酶的活性明顯升高，TF抗原暴露增多。

此外，有學者[15]認為補體調節異常也可能在SP-HUS的發病中發揮一定作用。但本例患兒診治期間補體C3、C4均正常，所以有關補體調節異常是否參與SP-HUS的發病，還有待進一步的臨床研究。

SP-HUS患者病情一般較重，75%以上需要透析治療，但因發病年齡小，加之感染重和循環不穩定，故選擇CRRT優于普通血液透析[16]。本例患兒在治療過程中出現尿量明顯減少，故聯合應用了CRRT治療，其不僅可以減輕水負荷，還可以清除部分中小分子的致病物質和內源性代謝廢物；此外感染可能危及生命，需要充分抗感染和支持治療。該患兒明確診斷后根據藥敏結果選用敏感的抗菌藥物積極抗感染治療，短時間應用糖皮質激素，可以減輕炎癥反應，同時聯合應用2次PE治療，病情逐漸緩解，另外在PE治療過程中未見明顯不良反應。關于SP-HUS是否給予PE，目前存在爭議，因為成人血漿中含有針對TF抗原的IgM抗體，故大多學者推薦避免應用；但臨床上罕見有PE加重病情的報道，也有學者建議對重癥SP-HUS治療可能有效。本病例在SP-HUS發病早期積極采用PE治療，患兒病情逐漸好轉未見不良反應。因此，可推測PE治療兒童SP-HUS的作用可能是清除部分神經氨酸酶、抗TF抗體和炎癥因子。此外，本病例也有值得商榷之處。即盡管培養出的肺炎鏈球菌藥敏對β-內酰胺類抗生素敏感，但治療時采用利奈唑胺，對于此類危重的患者是應該使用價廉的β-內酰胺類藥物治療，還是使用利奈唑胺治療，仍需進一步研究證實。

綜上所述，對于肺炎鏈球菌感染患兒應警惕并發HUS，積極應用敏感抗菌藥物是治療成功的關鍵，可以聯合應用血液凈化。SP-HUS發病的始發因素是肺炎鏈球菌釋放大量的神經氨酸酶，尤其是神經氨酸酶A，國外已經進行肺炎鏈球菌神經氨酸酶抑制劑的研究[17]，相信不久神經氨酸酶抑制劑的應用有望能改善SP-HUS的治療效果。