HARRT后艾滋病患者免疫功能重建療效評價的思考*

司揚揚 ，徐立然，孟鵬飛，馬秀霞，桑 鋒，李亮平，張逍顯 ，郭婭婭

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

艾滋病是由艾滋病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 引發的嚴重威脅人類健康的重大傳染性疾病, 其主要攻擊人體的免疫系統, 使人體免疫功能喪失, 從而導致人體易受到病原源的感染, 最終導致患者死亡。高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)和中醫藥的運用可使患者受損的免疫功能逐漸恢復、生存質量明顯提高，但如何準確評估患者當前的免疫狀態尚未有統一的標準。隨著研究的不斷深入和新技術的運用，各種新的檢測方法及評估手段不斷涌現，能幫助臨床準確了解患者的免疫功能，指導患者的治療。筆者從對患者免疫狀態的分類及不同檢測方法的優劣等方面對HAART后患者的治療效果進行評價，介紹如下。

1 艾滋病患者免疫功能概述

目前，HAART療法是唯一能治療HIV/AIDS的方法，不僅能抑制病毒在體內復制感染，更重要的是能夠促進HIV/AIDS患者免疫功能的恢復。由于個體差異，HIV/AIDS患者經HAATR治療后會表現出不同的免疫狀況，但國內外對此尚未有統一的定義。艾滋病毒主要以CD4+T細胞為靶細胞，造成CD4+T細胞進行性較少，因此，CD4細胞絕對計數常被作為衡量HIV/AIDS患者免疫狀態的主要指標。有報道[1]將HAART后CD4細胞計數<200個/mm3、200～500個/mm3和>500個/mm3分別稱為免疫重建不良、免疫重建不完全、免疫重建完全。杜云玲等[2]將HAART 24個月以上、CD4細胞<250個/mm3、血漿病毒載量在檢測下限以下(<40拷貝/mL)定義為免疫重建不全。黎衛昌[3]將HAART治療≥36個月、CD4細胞絕對計數 >80個/mm3～<250個/mm3、病毒載量下降至20 copies/mL以下定義為免疫功能重建不全。陳勁峰[4]提出HAART治療1年后CD4細胞計數 <350個/mm3為免疫無應答，CD4細胞計數≥350個/mm3為免疫應答。姜擁軍將HAART治療2年后CD4細胞增加數量>300且病毒載量<50 copies/mL稱為免疫應答，增加數量<100且病毒載量<50 copies/mL稱為免疫無應答[5]。楊玉琪等[6]將HAART 24個月以上、CD4細胞<200個/mm3、血漿病毒載量在檢測下限以下稱為免疫重建不全。綜上所述，對于HAART治療后患者免疫功能不同階段的劃分，雖然各家有不同的見解，但都在不同程度上反映出患者目前的免疫狀態對于指導患者的治療及預后有重要的臨床意義。

2 艾滋病患者免疫功能的評價

艾滋病的基本病機是HIV病毒侵入人體后，導致機體的免疫功能特別是細胞免疫功能受到嚴重破壞, 最終引發各種機會性感染和腫瘤而導致死亡。西醫學認為免疫系統具有免疫防御、免疫監視和免疫自穩三大功能，而艾滋病毒侵襲人體后，不僅破環患者的免疫防御，還造成免疫逃逸，導致異常的免疫激活。因此，除了抑制病毒在體內復制，提高患者的免疫功能也是延長患者生存時間的重要治療措施，而準確評估患者的免疫狀態成為其中的關鍵。針對上述情況，不同學者從各個方面提出了不同的方法。

2.1 免疫學的療效評價

根據細胞表面抗原的差異將T淋巴分為CD3+T、CD4+T、CD8+T細胞，經過HARRT治療后，CD3+T、CD4+T細胞計數逐漸增加，CD8+細胞計數逐漸減少。雖然CD4+細胞絕對計數能夠在一定程度上反映患者的免疫狀態，但近年來的研究發現單純的計數難以準確反映艾滋病患者的免疫狀態，尤其是不能反映免疫細胞的殺傷功能。有研究[7]發現雖然抗病毒治療后CD4+T細胞計數逐漸上升、CD8+T細胞計數逐漸下降，但其數量都很難恢復至正常值，因此CD4/CD8的比值很難恢復正常，但其恢復的過程也提示著患者免疫功能的逐漸恢復。荊凡輝等[8]提出可以將CD4/CD8比值作為評估HIV感染者免疫功能重建的新指標,其認為雖然抗病毒治療后CD4+細胞可逐漸恢復到接近正常的水平，但機體仍存在異常的免疫激活，僅用CD4+T細胞絕對計數難以準確反映接受抗病毒治療后患者的真實免疫狀況。另有研究[9]發現越早開始抗病毒治療越有利于HIV感染者CD4/CD8比值的恢復。

通過現代分子生物學的方法，將CD4+T淋巴細胞依據表面表達分子的不同分為CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+細胞，它們分別具有殺傷受感染細胞和輔助誘導作用，不同細胞亞群數量亦能反映患者的免疫功能。CD4+CD45RA+細胞是未接觸抗原的細胞。HIV/AIDS患者產生CD4+CD45RA+細胞的能力減弱，而且產生的CD4+CD45RA+細胞具有生存周期短、凋亡迅速的特點；而抗病毒治療后HIV/AIDS患者的CD4+T細胞升高主要是由于淋巴組織中的免疫細胞逐漸釋放到外周組織，但反映患者免疫功能的恢復則是CD4+CD45RA+細胞的恢復[10]。蘇俊威[11]將HARRT治療后患者按CD4+T細胞數量分為3組，發現CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+細胞計數與患者CD4+T細胞數量呈正相關，且各組間對比，差異均有統計學意義；其還發現CD127+在不同細胞亞群間存在明顯差異，CD127+在CD4+T細胞亞群中的表達明顯低于健康人，但隨著CD4+細胞的恢復表達亦逐漸增多，在CD8+細胞亞群雖未觀察到相反的趨勢，但卻高于正常人，CD127+作為T淋巴細胞的特異性表面標記物在免疫功能重建作用仍有待進一步探索。岑科[12]發現雖然HARRT聯合中藥治療后治療組與對照組CD4+CD45RA+均升高，但組間對比差異無統計學意義。因此，其對免疫功能的評價仍有待進一步的驗證。

胸腺是人體重要的免疫器官，是T淋巴細胞分化、發育、成熟的場所，還能產生多種細胞因子, 并且參與免疫功能的調節，因此，機體的免疫功能與胸腺息息相關[13]。在動物實驗中通常采用稱取不同組間胸腺的重量來衡量胸腺功能的改變，而人體的胸腺功能測定只能采取間接測量的方法[14-16]。T細胞受體脫氧核糖核酸重排刪除環(TREC)是胸腺內未成熟的T細胞抗原識別受體基因重排時被刪除掉的環狀DNA片段。Douek等[17]于1998年首次報道TREC可以反映胸腺近期的輸出功能，隨后其迅速運用到患者治療后療效的評價、胸腺功能及免疫功能重建的檢測中。國外還有報道TREC與疾病進展的關系[18-20]；由于國內HIV病毒分型與國外有所差異，國內相關的報道較少。張海紅等[21]參閱國外相關研究，結合我國的實際情況做了類似的研究，同免疫重建成功的患者對比，發現免疫重建失敗患者TREC的水平明顯降低，而未進行抗病毒治療患者的TREC數量隨著CD4+細胞數量的降低而降低；其還發現TREC 在CD4+CD45RA+細胞中的水平遠大于CD4+CD45RA+細胞中的水平，表明TREC可以在一定程度上反映胸腺的功能。

除了特異性免疫，固有的細胞免疫亦是人體免疫系統的重要組成部分，其中NK細胞就是天然免疫系統的重要組成細胞[22]。在HIV病毒感染的早期，NK細胞被誘導活化，大量增殖，不僅能直接殺傷被感染的細胞，還能通過分泌細胞因子等增強機體的特異性免疫機能，抑制病毒的復制。隨著疾病的進展，NK細胞的數量逐漸減少，免疫功能的下降導致病毒的復制能力增強。孔萬仲等[23]探討HIV感染患者NK細胞與疾病進展及HARRT后免疫應答相關性，發現NK細胞數量與患者CD4+細胞數量呈正相關，且與疾病進展密切相關，即NK細胞隨著患者CD4+細胞數量的減少而減少；此外，NK細胞量在預判免疫應答有效的敏感度、特異度方面較高，提示NK細胞數量與HARRT后免疫應答相關并在預判免疫應答中有一定意義。國外的相關研究[24-26]也有類似的發現，認為感染HIV后不但NK細胞數量減少，而且NK細胞的殺傷功能降低，同時激活了細胞表面的特定抗原，使其與正常人區別開來。

2.2 臨床癥狀療效評價

隨著醫學模式的變化，人們不僅關注疾病的治療效果，更加注重生存質量、心理狀態等，并因此制定了一系列的量表。現在常用的WHOQOL-HIV量表包含了生理、心理、獨立程度、社會關系、環境及精神世界等6個領域，28個方面共計120個問題,能夠較為全面地了解患者的整體情況[27]。金艷濤等[28]運用此表分析中醫藥綜合治療對河南省農村地區HIV/AIDS患者生存質量的影響，發現此表具有較高的信度。孟亞軍等[29]結合中國傳統文化，考慮患者依從性問題，制定了QOL-CHIV量表。閔夢雅[30]調查119例艾滋病患者，發現其生命質量明顯低于正常人群。HIV/AIDS患者所面臨的精神心理壓力較常人更大，部分患者的精神及心理均出現不同程度的問題，而WHOQOL-HIV量表包含信息較多，故患者不能好好配合。張明利等[31]在大量調研基礎上廣泛采納不同領域專家的建議，結合中國傳統文化的特點，創立包含身體狀態、心理狀態、社會狀態和一般性感覺等4個維度共計46個條目的HIV/AIDS生存質量量表 (HIV/AIDS QOL-46)，能夠更加簡單方便地了解患者的目前狀態。

3 免疫功能重建研究中存在的問題

艾滋病作為新發現的疾病，在其研究過程中有很多不完善的地方，也暴露出了許多問題，如：對于患者所處的免疫狀態目前尚未有統一的標準，這給學術研究造成不便；不同的檢測方法可能有較大的差異，給臨床醫師判斷患者的免疫狀態及治療方案的調整造成困難。此外，我國艾滋病患者大多數分布在農村及經濟較為落后的地區，檢測手段落后，不能早期而敏感地發現疾病的變化，且某些特殊檢測指標檢測費用高昂，患者無力負擔。最重要的是在調查過程中發現有些地區對患者的依從性教育不足，患者未能自覺的進行規律治療，從而造成了免疫功能恢復不良，甚至疾病進展。

4 小 結

近年來，雖然對患者免疫功能重建的研究越來越多，但仍然是科研中的熱點及難點，其發生過程及機制不甚清楚。了解患者的免疫狀態對治療至關重要。隨著新的治療藥物及中醫中藥的干預，免疫功能重建不良發生率逐漸減少。今后應加強患者的依從性教育，從根源上減少其發生。此外，新的檢測方法和其他評價方法的出現可以更加全面掌握患者的免疫功能，為患者的治療提供有價值的臨床指導，從而延緩疾病進程，提高患者生存質量，延長生存時間。