阿爾茨海默病危險因素及預防策略的研究進展

段玉梅綜述 文國強審校

1.南華大學附屬海南醫院，海南 海口 570000；

2.海南省人民醫院神經內科，海南 海口 570000

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種發生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，是老年期癡呆最常見類型[1]，已被世界衛生組織列為最核心的公眾健康問題之一。而我國現已步入人口老齡化階段，老年人口規模巨大，目前我國AD患者已達600萬以上，預計到2050年AD患者將超過2 000萬[2]。AD起病隱匿，病程長，其早期主要表現為近記憶力下降，不易與正常衰老相鑒別，很多患者就醫時已到病程中晚期，在AD晚期，患者近記憶力進行性減退，吃飯、穿衣、洗漱等日常生活能力逐漸減退甚至喪失，部分患者還可出現人格障礙，如胡言亂語、自私多疑、幻覺、妄想或攻擊他人等。此外，AD患者需要長期的醫療及護理，這給家庭和社會都帶來了沉重的負擔。而AD藥物研究頻頻受挫[3]，此前美國食品藥品管理局(FDA)共批準了5種適用于AD患者的藥物，用于緩解患者的癥狀發展[4]，但藥物治療效果均欠佳，因此開展對AD的預防研究對國民健康及社會的發展具有重要意義。

目前AD的病因及發病機制尚不明確，已有的研究發現AD的主要病理表現包括β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Αβ)形成與清除失衡所致神經炎性斑、過度磷酸化的tau蛋白影響神經元骨架微管蛋白穩定性致神經纖維纏結形成、淀粉樣血管生成、神經元變性及突觸功能異常等[5-7]。除此之外還有細胞周期調節障礙、氧化應激、炎性機制、線粒體功能障礙等多種發病機制假說提出，今年1月發表在《Nature Medicine》上的一項研究揭示了血液中神經絲輕鏈(neuronfilament light，NFL)也與AD發病之間明顯相關[8]。

從目前研究來看，AD或是一種多因素所致神經變性疾病，其可干預的危險因素主要包括血壓異常、糖尿病、血脂異常、睡眠障礙、金屬離子代謝異常、抑郁癥、教育缺乏及不良生活方式等，此外還有顱腦外傷、病毒感染、雌激素水平異常、甲狀腺功能紊亂、高同型半胱氨酸血癥、聽力喪失、精神障礙等因素。還有不可干預的危險因素如AD家族史、載脂蛋白(APOE)ε4基因攜帶、高齡、母親生育年齡過低或過高、免疫系統異常等因素。

1 主要危險因素

1.1 血壓異常 有研究表明，75歲以上老年人的低血壓會增加AD的風險，這與低血壓促進腦萎縮的形成有關，而灰質(gray matter，GM)的萎縮可引起認知功能下降，中年期人群(平均年齡50歲)未經治療的收縮期或舒張期高血壓也與25年后的AD發病相關，其可能的病理機制為Aβ的沉積及降解啟動失衡[9]。

以往大量研究表明腦白質損害會引起認知功能下降[10-11]，并增加AD的發病風險，且腦白質病變(WML)嚴重程度與AD患者病情進展速度明顯相關，AD患者主要表現為選擇性腦白質域性損害，以扣帶束后部、上縱束、胼胝體壓部、額葉、顳葉、項葉皮層下腦白質損傷為主[12-16]。江東東等[17]也發現持續的高血壓狀態可對胼胝體、側腦室周圍的腦白質造成損害，并可導致前額葉、顳葉、海馬等多個腦區的神經元損傷及大量缺失，進而表現出學習、運動、視覺空間記憶等認知功能損害。此外，他們還發現高血壓性WML的大鼠皮質區Aβ表達增多，且Aβ的增多與血壓升高及腦白質損害病變的進展呈正相關，這提示高血壓可引起WML，而高血壓性WML會伴隨著皮質內Aβ異常沉積進而導致認知功能減退的發生和發展。長期的高血壓還可導致顱內血液循環障礙從而引發GM萎縮及腦白質(WM)的病變[18]。

1.2 糖尿病 近年大量研究表明糖尿病可增加AD風險，與無糖尿病的人群相比，糖尿病患者發生AD的風險明顯增高，且血糖調節受損也可增加AD發病風險。胰島素和胰島素樣生長因子及與之相關的信號轉導通路均與AD密切相關，糖尿病患者長期外周血高胰島素可下調血腦屏障的胰島素受體并減少胰島素轉運到大腦，而長期的胰島素抵抗或胰島素缺乏可影響β淀粉樣蛋白降解及增加tau蛋白磷酸化，進而導致神經元退行性變[19-22]。

1.3 血脂異常 血漿中膽固醇水平增高可使AD風險增高，其機制可能為脂質調節過程產生多種不同的寡聚物亞型，使Aβ聚集增加[23]。此外，還有研究發現，脂肪細胞可分泌一種激素-脂聯素(adiponectin，APN)[24-25]，此為一種具有胰島素增敏作用的脂肪細胞因子，具有降糖、抗動脈粥樣硬化及抗炎等作用[26]，其與AD有著密切的關系，被研究者們認為是一個新型認知障礙調節因子，其參與并調控AD的發生和發展，而APN則與高脂血癥相拮抗[27]，由此也可推測出血脂異常可能與AD的認知功能損害相關。

1.4 睡眠障礙 越來越多的證據顯示睡眠質量及睡眠節律異常與AD的發生及發展相關，睡眠受損可以導致認知功能下降。有研究者對69 216例參與者進行Meta分析后發現，睡眠質量差比晝夜節律異常對認知功能的損害更為顯著[28]，改善睡眠質量可能成為早期改善認知及預防AD發生、發展的一個重要預防措施[29]。

1.5 金屬離子代謝異常 近來研究發現，金屬離子的代謝異常也是AD患者發病的重要危險因素，如鐵、銅、鋁等金屬離子已被證實參與Tau蛋白的磷酸化過程[30]。JELLINGER等[31]的研究發現，阿爾茨海默病患者的基底節區、海馬和齒狀核等大腦多個區域均可存在鐵沉積，且鐵沉積的量與患者的認知功能下降程度成正相關，其可能的病理機制為Aβ與神經元內鐵離子發生氧化還原反應，產生大量氧自由基，加速淀粉樣前體蛋白的異常代謝，增加Αβ的聚集，從而導致AD的發生。而銅代謝異常也與AD關系密切，銅在腦組織中過多聚集也可影響淀粉樣前體蛋白的正常代謝，加速Tau蛋白的磷酸化過程，從而引起AD的發病。

1.6 抑郁癥 有研究表明抑郁癥發作的頻率和嚴重程度與AD發病風險呈正相關[32]，抑郁心理可以獨立影響AD；但也有研究認為，晚年期抑郁癥可能是AD的前驅癥狀[30]。

1.7 教育缺乏 英國研究人員通過調查發現，AD發病率與早期教育年限有關，受教育程度每增加1年，AD風險約減少7%[33]，受教育更多可增加神經元間的連接性，建立認知儲備，使大腦能更好地承受神經退行性病變。

1.8 不良生活方式 據統計，長期吸煙或吸二手煙均可增加AD患病風險，隨著吸煙年數的增加，腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)進展的風險增加，而WMH與AD發生存在顯著正相關，其機制可能為腦白質與額葉皮質下功能的聯絡中斷、膽堿能神經纖維網絡連接中斷及功能障礙相關[34-35]；周世明等[36]研究也表明，吸煙可增加1.1倍的AD發病風險，飲酒可增加1.3倍AD發病風險，而同時吸煙飲酒則會增加2倍的AD發病風險。近來還有研究表明血同型半胱氨酸水平升高是AD患者認知功能減退的獨立危險因素之一[37]，而高脂、低維生素及低膳食纖維飲食及長期缺乏體育鍛煉也可增加AD風險，而徐波等[38]通過大鼠試驗發現有氧運動則通過抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的基因表達水平達到有效抑制β-淀粉樣前體蛋白和tau蛋白的基因表達水平的作用。

2 預防策略

隨著我國人口老齡化，AD將成為威脅老年人群健康的重大公共衛生問題，因此對AD發病危險因素進行干預，如積極降脂、調節血壓、控制血糖、改善心境、加強社交、保證良好睡眠、戒煙酒、適當有氧運動、及時檢測并干預金屬離子代謝異常對AD的預防、延緩病程進展具有重要意義。此外學習地中海膳食模式，如增加蔬菜、水果、魚和豆類及減少紅肉攝入量，適當補充維生素A、C、D、B6、B12、葉酸等對AD的預防也有積極的影響[39]。

近來有研究表明，祖國醫學在預防AD發病方面也起著重要作用，如針灸可改善輕度認知功能障礙(MCI)患者的認知功能，激活大腦認知區域，增強圖像識別能力，改善記憶功能，還有耳穴按壓療法可通過刺激相應穴位，達到保健益智的作用。此外一些新的物理方法如重復經顱磁刺激(rTMS)在AD的預防甚至早期的治療方面也取得了進展，rTMS刺激腦部后可以有效提升大腦皮質神經元突觸或突觸間活性，同時有利于增強突觸的可塑性及突觸的再生，從而達到改善認知的作用[40-41]。

目前，調節腸道菌群也成為AD防治研究的新熱點。多項研究表明，腸道菌群可通過自身代謝產物、改變人體生理功能狀態、免疫及內分泌等多種途徑來調控中樞神經系統功能，當腸道微生物發生變化時，大腦功能也會發生相應改變，進而影響認知功能，這可能與AD密切相關。有研究證實多途徑植入益生菌如糞菌移植等可通過改變腸道微生態激活人體免疫系統、促進神經遞質釋放進而影響神經系統功能的發揮，其主要病理機制為調節血腦屏障、減少Aβ沉積及減輕Tau蛋白過度磷酸化所致神經纖維纏結，從而發揮預防及延緩AD進展的作用[42-44]。

3 總結

AD為一種漸進性疾病，目前其病因及發病機制尚不十分明確，臨床藥物治療效果欠佳，而我國AD患者數量逐漸上升，已成為不可忽視的公眾健康問題，未來積極開展對AD的預防研究，探討影響AD的危險因素，對高危人群采取積極干預措施，延緩AD的發病及進展，將對國民健康及社會的發展具有重要意義，因此在AD的預防領域研究工作依然任重而道遠。