多囊卵巢綜合征發病機制和胰島素抵抗相關問題的研究進展

卜琦 綜述 陳蓮萍 審校

天津市濱海新區大港醫院，天津 300270

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一組具有多因性、臨床表現高度異質性的綜合征，是育齡期婦女最常見的內分泌紊亂性疾病之一[1]，在我國漢族19～45歲育齡婦女中的發病率為5.61%。在二十年前美國國家衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)舉行的一次會議上，提出排除其他疾病，如腎上腺皮質增生、腫瘤，并且具有雄激素過多和慢性無排卵就可以診斷為PCOS。研究證明PCOS 是可以對婦女一生產生持續影響的遺傳性疾病[2]。PCOS患者常常表現為高胰島素及高雄激素血癥，這是重要的生化特征[3]。臨床上表現為閉經或者稀發月經、體型肥胖、多毛、面部痤瘡，甚至不孕，同時伴有卵巢多囊改變等。PCOS 有可能引起大量的代謝后遺癥，胰島素敏感性或胰島素抵抗性降低而導致糖耐量異常和2型糖尿病(T2DM)和心血管病的風險增加[4]，但是，尚不清楚胰島素抵抗或胰島素抵抗引起月經過少和高雄激素血癥的機制。基于胰島素抵抗可能是該PCOS的核心，該文對PCOS患者的發病機制和胰島素抵抗相關問題的研究進展進行綜述。

1 PCOS病因

1.1 胰島素抵抗 近年來許多研究發現大部分PCOS患者存在胰島素抵抗，在PCOS人群中的患病率較高，為50%～90%[5]。胰島素抵抗在PCOS 的發病機理中起著內在的作用。PCOS患者常常伴有胰島素抵抗及其他一些代謝紊亂[6]，目前大多的研究認為高胰島素血癥與胰島素抵抗是PCOS 患者的病理生理基礎，其中胰島素抵抗為病理生理核心[7]，在不同層次參與PCOS的發病。

1.2 PCOS 與遺傳的關系 PCOS 是一種異質性疾病，在家庭中患有PCOS 女性的姐妹與PCOS 相關的生殖(高雄激素血癥)和代謝(胰島素抵抗和血脂異常)異常的患病率增加[8-9]。有國外學者提出假設，嬰兒時期暴露在高雄激素水平的環境中，會導致成年后某些基因的突變，進而增加了PCOS 發生的可能。HOMBURG 等[10]研究納入9 例PCOS 孕 婦和12 例非PCOS 孕婦，檢測新生兒皮脂分泌物來評估宮內雄激素的累積水平，發現6 例PCOS 孕婦的新生兒雄激素水平過高，而非PCOS 孕婦的新生兒僅有1 例高雄激素血癥。近幾年使用全基因組關聯研究(GWAS)對此類疾病進行研究，同一中國組織發表了兩篇關于PCOS 的主要GWAS 報告，共調查了8 個基因組[11-12]，這些研究中確定的候選基因與胰島素信號傳導、性激素功能(包括黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素和促卵泡激素受體)、T2DM、鈣信號傳導和細胞內吞作用有關。在歐洲血統的高加索人群中也發現了其中一些相關基因，包括THADA 基因(也與T2DM 相關)和DENND1A基因(參與了細胞內運輸)[13-14]，盡管在高加索人群中仍在進行進一步的GWAS，但目前尚無用于篩查或診斷PCOS 的基因測試，也沒有任何有助于選擇治療策略的研究。

2 胰島素抵抗和PCOS

胰島素抵抗與PCOS 的排卵功能障礙有關，是通過破壞下丘腦-垂體-卵巢軸而發病的。CAPUANI等[15]研究納入的189例PCOS患者中有87例診斷為胰島素抵抗，患病率為46.3%。胰島素抵抗是指各種原因引起胰島素促葡萄糖攝取和利用的能力降低，體內胰島素代償性的產生過多，進而使機體出現高胰島素血癥[16]。體外研究表明，胰島素刺激卵巢甾體激素生成。代償性高胰島素血癥通過誘導類固醇生成酶來增強促黃體生成素(LH)刺激雄激素分泌，導致排卵功能障礙。并且促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激的LH脈沖的幅度和頻率增加，導致卵巢功能障礙。高胰島素血癥可能也會通過增強抗苗勒氏激素(AMH)促進中期竇狀卵泡生長停滯。

2.1 測量胰島素抵抗的方法 目前尚不清楚那種方法或標志物用于胰島素抵抗的臨床評估是最準確的。目前測量胰島素敏感性的金標準是高胰島素-正常血糖鉗和穩態血漿葡萄糖(SSPG)或胰島素抑制試驗。使用鉗夾法的研究報道肥胖和肥胖的PCOS婦女均具有一定程度的胰島素抵抗。

2.2 胰島素抵抗和代謝綜合征(MetS)的關系 胰島素抵抗普遍存在于肥胖者和患有PCOS 的女性中，是其重要的代謝特征[17]。但是不能肯定評估胰島素抵抗會提示個體患糖尿病或MetS 等方面的風險。通過鹿特丹標準評估有規律周期的PCOS婦女在代謝方面的異常較少[18]。盡管胰島素抵抗的替代指標，如空腹血糖與胰島素之比和胰島素抵抗穩態模型評估(HOMA-IR)，在某些研究中顯示出高敏感性和特異性。JENSTERLE 等[19]研究了167 例PCOS 和110 名年齡、BMI 值匹配的健康人群，發現和健康人群比，PCOS 患者的平均HOMA-IR 較高，差異有統計學意義。HOMA-IR、定量胰島素敏感性檢查指數和空腹胰島素之間存在很強的相關性，但與SSPG直接檢測的胰島素敏感性之間的相關性較弱。研究表明患有PCOS的肥胖女性罹患MetS 的風險增加，包括糖耐量受損(IGT 31%～35%)和T2DM (7.5%～10%)。120 min 葡萄糖和胰島素水平的2 h口服葡萄糖耐量測試(OGTT)決定了葡萄糖耐量和高胰島素血癥的程度。MetS患者是PCOS 患者的一個重要臨床亞群。并非所有PCOS 表型都有相似的代謝風險，但是同時具有高雄激素血癥和月經過少的PCOS患者是最危險的人群。

2.3 胰島素抵抗對PCOS 高雄激素血癥的作用 胰島素可以直接起到刺激卵巢雄激素分泌和/或增加LH 刺激的雄激素分泌的作用，也可以間接起到GnRH刺激的LH脈沖振幅的作用。PCOS中的胰島素抵抗很可能是由胰島素受體缺陷引起的，絲氨酸磷酸化假說表明單個激酶的絲氨酸會同時磷酸化胰島素受體(引起胰島素抵抗)和P450c17 (引起高雄激素血癥)。SHI 等[20]的薈萃分析也顯示INSR 基因與PCOS發病有關，但相關性具有種族差異。SSPG 研究有或沒有PCOS的肥胖女性中胰島素敏感性對雄激素產生的影響，發現PCOS 和胰島素抵抗均獨立地導致每組中總睪丸激素(T)濃度增加。患有PCOS 的女性卵巢對胰島素增加T 生成的能力高度敏感，隨著胰島素抵抗的增加，即使是非PCOS的胰島素抵抗女性，與胰島素敏感的個體相比，T 濃度也會增加，并且通過增強LH刺激的雄激素分泌，胰島素的作用也會增加。

2.4 胰島素抵抗影響PCOS 生殖功能 大量證據表明高胰島素血癥直接導致PCOS 的生殖功能障礙。胰島素抵抗也與PCOS 的排卵功能障礙有關，通過破壞下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的功能。高胰島素血癥還會增加GnRH刺激的LH脈沖的幅度和頻率，導致LH 產生增加，進而導致排卵功能障礙和閉經。此外，高胰島素血癥可通過增強抗苗勒氏管激素(AMH)的產生而導致中期竇狀卵泡生長停滯[21]。

2.5 改變生活方式對PCOS 的治療作用 由于中樞型肥胖(腰圍與臀圍比率增加)是胰島素抵抗、MetS和心血管(CV)風險的替代指標，國內外許多聲明及共識均建議對所有PCOS患者進行常規代謝綜合征和心血管危險因素的篩查[22]，因此減肥是PCOS的主要治療方法。減肥還可以改善卵巢功能，支持胰島素抵抗抑制HPO軸的作用。將體質量從最初減少僅5%即可恢復規律的月經并改善對促排卵和生育藥物的反應。

2.6 胰島素敏感性藥物在PCOS治療中的作用 胰島素抵抗與PCOS 的病理生理相關，因此在其治療中使用了胰島素敏感性藥物。對肥胖和肥胖的PCOS婦女中使用二甲雙胍治療的研究表明，空腹胰島素和雄激素水平顯著降低，并且月經周期得以恢復。此外，二甲雙胍可通過降低循環胰島素的濃度間接誘導排卵，從而導致GnRH和促性腺激素的脈動產生正常化。二甲雙胍也被證明可以改善高雄激素血癥，即使在非肥胖的PCOS 婦女中，也表現出正常的胰島素代謝敏感性。目前尚不清楚是否因為糾正異常胰島素作用本身還是降低血漿胰島素水平導致了這些胰島素增敏劑的有益作用。胰島素增敏噻唑烷二酮類藥物也已顯示可有效治療肥胖和肥胖的PCOS。對吡格列酮在該領域文獻的系統評價表明，該藥物可有效治療PCOS患者的高胰島素血癥和胰島素抵抗。但是，此類藥物可能會引起嚴重的副作用，因此不建議在PCOS中使用。

因為肥胖有助于PCOS患者胰島素抵抗的產生[23]，所以飲食和生活方式的改變是超重/肥胖PCOS婦女的主要治療方式。二甲雙胍作為一種胰島素敏感性藥物，它沒有顯著的安全問題，并且已經顯示出改善減輕體重的功效。患有MetS的PCOS，特別是糖尿病前期和妊娠期糖尿病，是二甲雙胍治療的明確指征，因為如前所述，二甲雙胍可以阻止IGT 轉化為T2DM[24]。在生殖功能障礙中使用二甲雙胍可以改善調節月經以及排卵和妊娠率。LEGRO等[25]將216例超重的PCOS不孕婦女分為3 組，分別進行4 個月的口服避孕藥治療、改變生活方式減輕體質量及聯合治療，結果顯示在藥物治療之前進行減重，可以明顯改善患者的排卵率及活產率。BORDEWIJK 等[26]篩查并分析了5 項單獨使用促排卵藥物與二甲雙胍聯合促排卵藥物的隨機對照研究，發現聯合用藥組排卵率及活產率高于單獨用藥組。二甲雙胍可降低PCOS 患者的雄激素，但尚無任何重要的臨床研究表明其可有效治療雄激素過多癥(即多毛癥，痤瘡或脫發)。

有證據表明，胰島素抵抗可通過多種機制直接影響PCOS 中雄激素的產生和排卵功能，包括胰島素對卵巢上皮細胞和腎上腺組織的直接影響以及GnRH信號的破壞。由于替代指標不能準確定義胰島素抵抗，因此應測試所有PCOS婦女的MetS組成，包括糖耐量低下、血脂異常、高血壓、BMI/腰圍和非酒精性脂肪肝。胰島素抵抗的主要療法是生活方式管理，包括減輕體質量和運動。由于噻唑烷二酮類藥物的潛在風險，僅限于使用的胰島素敏感性藥物二甲雙胍在PCOS 患者中具有多種益處，包括改善體質量管理和葡萄糖耐量，減少雄激素產生以及改善月經周期和生育能力。使用激素避孕會加劇胰島素抵抗，在患有MetS的PCOS婦女中應謹慎使用。最后，周期性孕激素治療可以達到調節月經的目的。

綜上所述，通過研究明確胰島素抵抗發生的機制、探索胰島素抵抗評估的準確指標，對PCOS患者胰島素抵抗的評估和治療有著非常重要的臨床意義。臨床工作中注重避免和改善PCOS胰島素抵抗患者并發癥的發生，可為PCOS的胰島素抵抗、肥胖等代謝性綜合征相關的疾病治療提供更多可能的發展方向。